全世界有超過6 500萬癲癇患者, 癲癇致殘率、致死率高，且疾病帶來的社會負擔和心理負擔嚴重。癲癇病因復雜，發作形式多種多樣，臨床表現和病因學均存在很大的異質性。目前癲癇病因分為六大類：結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性和神經退行性。癲癇免疫性病因越來越受到重視，其中補體作為免疫系統的重要組成部分，能夠通過促進炎癥反應、影響突觸缺失及修剪失衡、形成膜攻擊復合體等參與癲癇發生發展，在癲癇發病機制中起著重要作用。靜脈注射免疫球蛋白、人源性C1酯酶抑制劑、單克隆抗體Eculizumab/Ravulizumab，已在癲癇中被用于補體靶向治療。但癲癇與免疫的關系復雜，揭示補體在癲癇發生、發展及治療中的作用，仍有待于進一步深入研究。
引用本文： 胡春輝, 林濱榕, 周有峰. 補體在癲癇發病機制及靶向治療中的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 492-497. doi: 10.7507/2096-0247.202308011 復制
癲癇是神經系統常見疾病，全球有超過6500萬癲癇患者，中國癲癇患者超過1 000萬。預測每年有240萬人被新診斷為癲癇，也就是說每13秒就有一人被診斷為癲癇（WHO 2015）。癲癇致殘率、致死率高，且疾病帶來的社會負擔和心理負擔嚴重。癲癇病因復雜，發作形式多種多樣，臨床表現和病因學均存在很大的異質性。目前癲癇病因分為六大類：結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性和神經退行性[1]。近年來，癲癇免疫性病因越來越受到重視，免疫炎癥成為了癲癇發病的重要因素。免疫反應主要通過細胞免疫、體液免疫參與癲癇的發病。各種炎性因子、細胞因子、趨化因子，通過激活神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞等信號通路，引起突觸傳遞及突觸可塑性變化，參與癲癇的發生發展[2]。其中補體系統，作為免疫系統的重要組成部分，能夠促進炎癥反應。補體系統的成分在很大程度上不僅由肝細胞合成，而且還由組織中巨噬細胞、血液單核細胞、胃腸道和泌尿生殖道上皮細胞合成。在中樞神經系統疾病，如癲癇、局灶性皮層發育不良、精神分裂癥等，在神經元及膠質細胞中發現有多種補體相關因子的產生，提示補體參與了癲癇等疾病的發生[3-6]，但具體的發病機制尚不清楚。本文旨在針對補體系統在癲癇發病機制中的研究進展作一綜述。
1 補體系統簡介
補體系統是免疫系統的重要組成部分，受酶促級聯系統的精密調控，主要由補體固有成分、補體調節蛋白和受體蛋白等組成。補體系統包含至少35種血漿蛋白和膜結合蛋白，補體固有成分包括C3、C4等，補體調節蛋白包括H因子等。補體不同活化途徑，參與炎癥反應、抗體強化、細胞吞噬等，發揮清除病原微生物、保護機體自身免受損傷的作用。補體活化途徑包括經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。補體經典途徑由免疫復合物激活，包括血清補體C1q、C2、C4等；補體替代途徑由B因子、D因子和備解素激活，包括補體因子B、C3自發水解成C3b等；補體凝集素途徑由細菌表面成分結合凝集素激活，包括甘露糖結合凝集素、纖維凝膠蛋白等。三條補體途徑通過激活C3轉化酶（C4b2a、C3bBb），之后形成C5轉化酶（C3bBb3b），最終與血清補體C6、C7、C8、C9聚合形成膜攻擊復合物，導致炎性反應下游信號激活，清除炎性細胞，同時可引導小膠質細胞完成吞噬作用，進行免疫調節[7]。
2 補體參與癲癇發病的作用機制
2.1 補體通過促進神經炎癥反應介導癲癇發病
在顳葉癲癇大鼠海馬中已經檢測到C1q、C3c、C3d和C5b～C9等多種補體因子表達，同時在人顳葉癲癇伴海馬硬化患者中C1q和C3基因產物顯著上調，并觀察到不同補體成分（C1q、C3c、C3d和C5b～C9）在不同細胞的特異性分布。在發生細胞死亡的區域（CA1～CA4），C1q、C3c、C3d、C5b～C9免疫反應增強。在突出的膠質增生區域觀察到豐富的C1q、C3c、C3d免疫陽性膠質細胞，具有典型的星形膠質細胞形態，證實了C1q、C3c、C3d在波形蛋白陽性反應性星形膠質細胞中的表達[8]。C3的補體激活產物已被證明調節單核細胞的細胞因子合成，而細胞因子（如白細胞介素-1β）也可誘導人星形膠質細胞表達C3。在硬化的海馬中存在生物活性的C3片段，表明補體級聯的激活已經達到了一個可能支持補體級聯程度持續的炎癥狀態。在促炎因子系統和補體級聯成分之間存在一種強化反饋，這可能對炎癥反應的傳播至關重要。在所有海馬硬化標本中，C3主要來源于星形膠質細胞、小膠質細胞和巨噬細胞。在顳葉內側癲癇患者的內嗅皮質中發現了血管周圍浸潤的C3及其激活產物陽性的白細胞[8]。
補體反應的另一個關鍵效應器是激活片段C5a，通過其受體C5aR1，作為炎癥的有力驅動力。C5a 源自C5，其作為先天免疫系統一部分補體通路的最終產物，具有強大的生物活性，能夠促進炎性細胞的招募，導致免疫功能損傷。C5aR1也在早期胚胎發生過程中表達，在體內展示了C5aR1在小鼠胚胎神經祖細胞頂端表面和人胚胎干細胞衍生神經祖細胞上的極化表達。在小鼠胚胎發育過程中內源性C5a信號傳導可促進心室區域神經祖細胞的增殖，是正常腦組織發生所必需的。神經祖細胞中C5aR1信號依賴于干細胞極性介導的非典型蛋白激酶C，C5aR1抑制可減少人和小鼠頂端神經祖細胞的增殖和對稱分裂。C5aR1信號可促進細胞極性的維持，外源性C5a可增強神經祖細胞在物理或化學破壞后極化花環結構的保留。在發育中的小鼠的神經發生過程中，C5aR1的短暫抑制導致兩性行為異常，而MRI檢測到的雄性小鼠的腦微結構改變，表明C5aR1信號對于大腦的適當發育是必要的[9]。在海人酸誘導的癲癇模型中，相比野生型小鼠而言，FosB基因缺失小鼠的海馬中C5aR1無論是其mRNA水平還是其免疫反應活性均明顯降低。同時，CD68免疫反應活性的降低、形態學改變以及白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子mRNA 水平降低提示小膠質細胞的活化減少，表明FosB基因產物是通過調節海馬區C5aR1、C5aR2基因表達，引起小膠質細胞形態及吞噬功能改變，促進神經炎癥發生[10]。
2.2 補體通過影響突觸缺失及修剪失衡介導癲癇發病
2.3 補體通過膜攻擊復合體介導癲癇發病
補體激活途徑的終點均是C5b的形成，隨著級聯反應最終形成膜攻擊復合體。在大多數顳葉癲癇患者內嗅皮層中，存在血管周圍浸潤，由產生C3的白細胞組成，以及神經元上存在膜攻擊復合體沉積[17]。膜攻擊復合體可破壞細胞膜磷脂雙分子層，導致細胞裂解。在大鼠海馬硬化顳葉癲癇標本中，觀察到膜攻擊復合體（C5b～C9）在具有小膠質細胞/巨噬細胞形態的細胞中表達，表明末端通路的激活。在緊鄰神經元硬化海馬的肺門區和CA區形成膜攻擊復合體[18]。雖然膜攻擊復合體被認為能促進細胞溶解，但也有研究支持膜攻擊復合體的雙重作用，表明在質膜上組裝C5b～C9可以促進細胞周期的激活和存活[19]。伴谷氨酸抗體陽性的顳葉癲癇，其神經元被T細胞攻擊殺死，而并非被膜攻擊復合體攻擊殺死[20]。
2.4 miR-146a下調補體因子H表達促進癲癇發作
2.5 補體通過海人酸型谷氨酸受體介導癲癇發病
3 補體基因與癲癇發生發展
4 癲癇發病中補體靶向治療
4.1 靜脈注射免疫球蛋白
許多靶向補體的藥物已經被批準用于人體治療，特別有利于創傷后癲癇的研究。雖然脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）最初設計用于抗體替代療法，但現在已越來越多地被用作免疫調節治療，包括用于神經系統疾病。IVIg的免疫調節作用是由多種協同機制共同介導的，其中包括對補體系統的影響[31，32]。然而，IVIg的作用并不局限于補體系統。IVIg與免疫系統的多種細胞和可溶性成分相互作用，例如，阻斷抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和由細胞表面受體介導的細胞間相互作用、中和細胞因子、抑制抗原提呈細胞、以及調節樹突狀細胞活化來發揮免疫調節作用。
4.2 人源性C1酯酶抑制劑
人源性C1酯酶抑制劑（Human C1 esterase inhibitors，C1-Inh）是美國食品與藥物管理局批準用于治療遺傳性血管性水腫的藥物，能抑制經典的補體途徑和激肽釋放酶-激肽系統。C1-Inh還具有其他與蛋白酶抑制無關的免疫功能，如抑制白細胞通過內皮細胞的遷移[33]。抑制補體C1成分可能作為治療策略應用于腦病理學，其中C1-Inh在短暫性局灶性缺血的實驗模型中顯示出神經保護作用。C1-Inh在不同的創傷后癲癇動物模型中的療效已被有效評估，可減少神經行為后遺癥、血腦屏障損傷、血栓形成和免疫細胞侵襲[34]。同樣，也有學者發現C1q和其他補體成分同時具有保護和侵害的雙重作用[35]。C1q可能通過增強細胞碎片和凋亡細胞的吞噬作用和下調脂多糖誘導的促炎性細胞因子的產生，從而干擾損傷的進展而發揮生理作用[36]。因此，當應用C1q抑制治療干預時需考慮到保留補體激活的潛在有益功能。
4.3 單克隆抗體Eculizumab/Ravulizumab
C5在補體效應物的生成中起著關鍵作用，這使得它成為創傷后癲癇抗癲癇發生的一個有吸引力的治療靶點。Eculizumab是一種人源化單克隆抗體，可阻斷C5的裂解，抑制C5a和細胞溶解膜攻擊復合體的生成，同時不影響補體的上游免疫功能，如C3b介導的調理作用[37]。FDA批準用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥。第二代抗C5抗體Ravulizumab被FDA批準用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征[38]。C5在腦損傷和癲癇發展中的重要性已在動物模型中得到證實。在重癥肌無力中，Ravulizumab抑制C5可改善神經系統疾病轉歸，安全有效[39]。在小鼠閉合性腦損傷模型中，用蜱源性藥物OmCI抑制C5可減少神經病理學并改善神經系統疾病轉歸[40]，但Eculizumab和Ravulizumab用于預防創傷后癲癇的有效性還有待研究。
5 以補體為基礎的療法正在開發
5.1 靶向啟動
來自實驗模型的遺傳和藥理學證據已經證明了補體激活途徑在神經損傷、腦損傷、神經功能缺損和癲癇樣活動中的作用。針對經典、凝集素和替代途徑成分的候選藥物已經在研發過程中出現。在吉蘭-巴利綜合征患者中，C1q阻斷抗體ANX005和ANX007具有良好的耐受性，顯示出C1q和經典補體途徑的完全抑制作用[41]。單克隆C1s抗體sutimlimab抑制凝集素途徑的方法主要集中在針對甘露聚糖結合的凝集素絲氨酸蛋白酶（Mannan-bound lectin serine protease，MASPs）上。抗MASP2單克隆抗體OMS721正在進行治療非典型溶血性尿毒綜合征的Ⅲ期臨床試驗（ClinicalTrials.gov identifier：NCT03205995）。C1QB（補體C1s）和CFI（補體因子I）在GO:0006955免疫應答中富集，在癲癇發病中起重要作用。C1QB、C1S、CFI、SCN3B和FN1可能是癲癇的潛在治療靶點[42]。
5.2 瞄準中心樞紐C3
C3是一個極具吸引力的靶點，因為它在補體激活中占據中心位置。康普他汀能抑制天然C3的裂解，正朝著治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床轉化。Compstatin（康普他汀）類似物pegcetacoplan，作用于C3，已獲批準用于陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥患者[43]。小鼠表達一種獨特的膜補體調節因子，補體受體1型相關基因Y（Crry-Ig），在C3轉化酶水平上抑制C3的激活。Crry-Ig在小鼠閉合性腦損傷模型中已經被證明可以改善神經系統的預后和減少神經元的死亡[44]，補體 C3a 治療通過調節星形膠質細胞反應性和皮質連接性加速中風后恢復[45]，但康普他汀對創傷后癲癇的潛在治療作用仍有待研究。
5.3 針對終端效應器
靶向C5a信號被認為是一種很有潛力的治療策略，在治療多種神經系統、免疫系統疾病中均有較好的應用。口服C5aR1拮抗劑avacopan已用于抗中性粒細胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關血管炎治療的治療[46，47]。一種有效的補體C5ar1拮抗劑PMX53被認為是一種替代療法，恢復嬰兒痙攣大鼠突觸轉錄組的改變[48]。用抗體中和C5a是阻斷C5a信號的另一種策略。Coversin是一種小蛋白補體C5抑制劑，可阻止C5轉化酶裂解成C5a和C5b，已開始治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征的Ⅲ期試驗（ClinicalTrials.gov identifier：NCT03829449）。另外，預防膜攻擊復合體組裝的治療策略，如抗C6抗體、regenemab和C6反義抑制劑均處于臨床前開發階段。
6 小結與展望
綜上，關于癲癇確切的免疫學發病機制尚未完全闡明，功能失調的補體激活在癲癇的發生發展中起著重要作用，調節補體系統可能是預防癲癇發生的一種有益的治療方法。一些新型補體靶向治療的藥物已被用于臨床治療，更多的藥物目前正在臨床前和臨床試驗中進行研究，有待進一步的研究與開發。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是神經系統常見疾病，全球有超過6500萬癲癇患者，中國癲癇患者超過1 000萬。預測每年有240萬人被新診斷為癲癇，也就是說每13秒就有一人被診斷為癲癇（WHO 2015）。癲癇致殘率、致死率高，且疾病帶來的社會負擔和心理負擔嚴重。癲癇病因復雜，發作形式多種多樣，臨床表現和病因學均存在很大的異質性。目前癲癇病因分為六大類：結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性和神經退行性[1]。近年來，癲癇免疫性病因越來越受到重視，免疫炎癥成為了癲癇發病的重要因素。免疫反應主要通過細胞免疫、體液免疫參與癲癇的發病。各種炎性因子、細胞因子、趨化因子，通過激活神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞等信號通路，引起突觸傳遞及突觸可塑性變化，參與癲癇的發生發展[2]。其中補體系統，作為免疫系統的重要組成部分，能夠促進炎癥反應。補體系統的成分在很大程度上不僅由肝細胞合成，而且還由組織中巨噬細胞、血液單核細胞、胃腸道和泌尿生殖道上皮細胞合成。在中樞神經系統疾病，如癲癇、局灶性皮層發育不良、精神分裂癥等，在神經元及膠質細胞中發現有多種補體相關因子的產生，提示補體參與了癲癇等疾病的發生[3-6]，但具體的發病機制尚不清楚。本文旨在針對補體系統在癲癇發病機制中的研究進展作一綜述。
1 補體系統簡介
補體系統是免疫系統的重要組成部分，受酶促級聯系統的精密調控，主要由補體固有成分、補體調節蛋白和受體蛋白等組成。補體系統包含至少35種血漿蛋白和膜結合蛋白，補體固有成分包括C3、C4等，補體調節蛋白包括H因子等。補體不同活化途徑，參與炎癥反應、抗體強化、細胞吞噬等，發揮清除病原微生物、保護機體自身免受損傷的作用。補體活化途徑包括經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。補體經典途徑由免疫復合物激活，包括血清補體C1q、C2、C4等；補體替代途徑由B因子、D因子和備解素激活，包括補體因子B、C3自發水解成C3b等；補體凝集素途徑由細菌表面成分結合凝集素激活，包括甘露糖結合凝集素、纖維凝膠蛋白等。三條補體途徑通過激活C3轉化酶（C4b2a、C3bBb），之后形成C5轉化酶（C3bBb3b），最終與血清補體C6、C7、C8、C9聚合形成膜攻擊復合物，導致炎性反應下游信號激活，清除炎性細胞，同時可引導小膠質細胞完成吞噬作用，進行免疫調節[7]。
2 補體參與癲癇發病的作用機制
2.1 補體通過促進神經炎癥反應介導癲癇發病
在顳葉癲癇大鼠海馬中已經檢測到C1q、C3c、C3d和C5b～C9等多種補體因子表達，同時在人顳葉癲癇伴海馬硬化患者中C1q和C3基因產物顯著上調，并觀察到不同補體成分（C1q、C3c、C3d和C5b～C9）在不同細胞的特異性分布。在發生細胞死亡的區域（CA1～CA4），C1q、C3c、C3d、C5b～C9免疫反應增強。在突出的膠質增生區域觀察到豐富的C1q、C3c、C3d免疫陽性膠質細胞，具有典型的星形膠質細胞形態，證實了C1q、C3c、C3d在波形蛋白陽性反應性星形膠質細胞中的表達[8]。C3的補體激活產物已被證明調節單核細胞的細胞因子合成，而細胞因子（如白細胞介素-1β）也可誘導人星形膠質細胞表達C3。在硬化的海馬中存在生物活性的C3片段，表明補體級聯的激活已經達到了一個可能支持補體級聯程度持續的炎癥狀態。在促炎因子系統和補體級聯成分之間存在一種強化反饋，這可能對炎癥反應的傳播至關重要。在所有海馬硬化標本中，C3主要來源于星形膠質細胞、小膠質細胞和巨噬細胞。在顳葉內側癲癇患者的內嗅皮質中發現了血管周圍浸潤的C3及其激活產物陽性的白細胞[8]。
補體反應的另一個關鍵效應器是激活片段C5a，通過其受體C5aR1，作為炎癥的有力驅動力。C5a 源自C5，其作為先天免疫系統一部分補體通路的最終產物，具有強大的生物活性，能夠促進炎性細胞的招募，導致免疫功能損傷。C5aR1也在早期胚胎發生過程中表達，在體內展示了C5aR1在小鼠胚胎神經祖細胞頂端表面和人胚胎干細胞衍生神經祖細胞上的極化表達。在小鼠胚胎發育過程中內源性C5a信號傳導可促進心室區域神經祖細胞的增殖，是正常腦組織發生所必需的。神經祖細胞中C5aR1信號依賴于干細胞極性介導的非典型蛋白激酶C，C5aR1抑制可減少人和小鼠頂端神經祖細胞的增殖和對稱分裂。C5aR1信號可促進細胞極性的維持，外源性C5a可增強神經祖細胞在物理或化學破壞后極化花環結構的保留。在發育中的小鼠的神經發生過程中，C5aR1的短暫抑制導致兩性行為異常，而MRI檢測到的雄性小鼠的腦微結構改變，表明C5aR1信號對于大腦的適當發育是必要的[9]。在海人酸誘導的癲癇模型中，相比野生型小鼠而言，FosB基因缺失小鼠的海馬中C5aR1無論是其mRNA水平還是其免疫反應活性均明顯降低。同時，CD68免疫反應活性的降低、形態學改變以及白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子mRNA 水平降低提示小膠質細胞的活化減少，表明FosB基因產物是通過調節海馬區C5aR1、C5aR2基因表達，引起小膠質細胞形態及吞噬功能改變，促進神經炎癥發生[10]。
2.2 補體通過影響突觸缺失及修剪失衡介導癲癇發病
2.3 補體通過膜攻擊復合體介導癲癇發病
補體激活途徑的終點均是C5b的形成，隨著級聯反應最終形成膜攻擊復合體。在大多數顳葉癲癇患者內嗅皮層中，存在血管周圍浸潤，由產生C3的白細胞組成，以及神經元上存在膜攻擊復合體沉積[17]。膜攻擊復合體可破壞細胞膜磷脂雙分子層，導致細胞裂解。在大鼠海馬硬化顳葉癲癇標本中，觀察到膜攻擊復合體（C5b～C9）在具有小膠質細胞/巨噬細胞形態的細胞中表達，表明末端通路的激活。在緊鄰神經元硬化海馬的肺門區和CA區形成膜攻擊復合體[18]。雖然膜攻擊復合體被認為能促進細胞溶解，但也有研究支持膜攻擊復合體的雙重作用，表明在質膜上組裝C5b～C9可以促進細胞周期的激活和存活[19]。伴谷氨酸抗體陽性的顳葉癲癇，其神經元被T細胞攻擊殺死，而并非被膜攻擊復合體攻擊殺死[20]。
2.4 miR-146a下調補體因子H表達促進癲癇發作
2.5 補體通過海人酸型谷氨酸受體介導癲癇發病
3 補體基因與癲癇發生發展
4 癲癇發病中補體靶向治療
4.1 靜脈注射免疫球蛋白
許多靶向補體的藥物已經被批準用于人體治療，特別有利于創傷后癲癇的研究。雖然脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）最初設計用于抗體替代療法，但現在已越來越多地被用作免疫調節治療，包括用于神經系統疾病。IVIg的免疫調節作用是由多種協同機制共同介導的，其中包括對補體系統的影響[31，32]。然而，IVIg的作用并不局限于補體系統。IVIg與免疫系統的多種細胞和可溶性成分相互作用，例如，阻斷抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和由細胞表面受體介導的細胞間相互作用、中和細胞因子、抑制抗原提呈細胞、以及調節樹突狀細胞活化來發揮免疫調節作用。
4.2 人源性C1酯酶抑制劑
人源性C1酯酶抑制劑（Human C1 esterase inhibitors，C1-Inh）是美國食品與藥物管理局批準用于治療遺傳性血管性水腫的藥物，能抑制經典的補體途徑和激肽釋放酶-激肽系統。C1-Inh還具有其他與蛋白酶抑制無關的免疫功能，如抑制白細胞通過內皮細胞的遷移[33]。抑制補體C1成分可能作為治療策略應用于腦病理學，其中C1-Inh在短暫性局灶性缺血的實驗模型中顯示出神經保護作用。C1-Inh在不同的創傷后癲癇動物模型中的療效已被有效評估，可減少神經行為后遺癥、血腦屏障損傷、血栓形成和免疫細胞侵襲[34]。同樣，也有學者發現C1q和其他補體成分同時具有保護和侵害的雙重作用[35]。C1q可能通過增強細胞碎片和凋亡細胞的吞噬作用和下調脂多糖誘導的促炎性細胞因子的產生，從而干擾損傷的進展而發揮生理作用[36]。因此，當應用C1q抑制治療干預時需考慮到保留補體激活的潛在有益功能。
4.3 單克隆抗體Eculizumab/Ravulizumab
C5在補體效應物的生成中起著關鍵作用，這使得它成為創傷后癲癇抗癲癇發生的一個有吸引力的治療靶點。Eculizumab是一種人源化單克隆抗體，可阻斷C5的裂解，抑制C5a和細胞溶解膜攻擊復合體的生成，同時不影響補體的上游免疫功能，如C3b介導的調理作用[37]。FDA批準用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥。第二代抗C5抗體Ravulizumab被FDA批準用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征[38]。C5在腦損傷和癲癇發展中的重要性已在動物模型中得到證實。在重癥肌無力中，Ravulizumab抑制C5可改善神經系統疾病轉歸，安全有效[39]。在小鼠閉合性腦損傷模型中，用蜱源性藥物OmCI抑制C5可減少神經病理學并改善神經系統疾病轉歸[40]，但Eculizumab和Ravulizumab用于預防創傷后癲癇的有效性還有待研究。
5 以補體為基礎的療法正在開發
5.1 靶向啟動
來自實驗模型的遺傳和藥理學證據已經證明了補體激活途徑在神經損傷、腦損傷、神經功能缺損和癲癇樣活動中的作用。針對經典、凝集素和替代途徑成分的候選藥物已經在研發過程中出現。在吉蘭-巴利綜合征患者中，C1q阻斷抗體ANX005和ANX007具有良好的耐受性，顯示出C1q和經典補體途徑的完全抑制作用[41]。單克隆C1s抗體sutimlimab抑制凝集素途徑的方法主要集中在針對甘露聚糖結合的凝集素絲氨酸蛋白酶（Mannan-bound lectin serine protease，MASPs）上。抗MASP2單克隆抗體OMS721正在進行治療非典型溶血性尿毒綜合征的Ⅲ期臨床試驗（ClinicalTrials.gov identifier：NCT03205995）。C1QB（補體C1s）和CFI（補體因子I）在GO:0006955免疫應答中富集，在癲癇發病中起重要作用。C1QB、C1S、CFI、SCN3B和FN1可能是癲癇的潛在治療靶點[42]。
5.2 瞄準中心樞紐C3
C3是一個極具吸引力的靶點，因為它在補體激活中占據中心位置。康普他汀能抑制天然C3的裂解，正朝著治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床轉化。Compstatin（康普他汀）類似物pegcetacoplan，作用于C3，已獲批準用于陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥患者[43]。小鼠表達一種獨特的膜補體調節因子，補體受體1型相關基因Y（Crry-Ig），在C3轉化酶水平上抑制C3的激活。Crry-Ig在小鼠閉合性腦損傷模型中已經被證明可以改善神經系統的預后和減少神經元的死亡[44]，補體 C3a 治療通過調節星形膠質細胞反應性和皮質連接性加速中風后恢復[45]，但康普他汀對創傷后癲癇的潛在治療作用仍有待研究。
5.3 針對終端效應器
靶向C5a信號被認為是一種很有潛力的治療策略，在治療多種神經系統、免疫系統疾病中均有較好的應用。口服C5aR1拮抗劑avacopan已用于抗中性粒細胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關血管炎治療的治療[46，47]。一種有效的補體C5ar1拮抗劑PMX53被認為是一種替代療法，恢復嬰兒痙攣大鼠突觸轉錄組的改變[48]。用抗體中和C5a是阻斷C5a信號的另一種策略。Coversin是一種小蛋白補體C5抑制劑，可阻止C5轉化酶裂解成C5a和C5b，已開始治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征的Ⅲ期試驗（ClinicalTrials.gov identifier：NCT03829449）。另外，預防膜攻擊復合體組裝的治療策略，如抗C6抗體、regenemab和C6反義抑制劑均處于臨床前開發階段。
6 小結與展望
綜上，關于癲癇確切的免疫學發病機制尚未完全闡明，功能失調的補體激活在癲癇的發生發展中起著重要作用，調節補體系統可能是預防癲癇發生的一種有益的治療方法。一些新型補體靶向治療的藥物已被用于臨床治療，更多的藥物目前正在臨床前和臨床試驗中進行研究，有待進一步的研究與開發。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。