引用本文： 陳曼, 岳璇, 劉娜, 陳嬌, 劉曉鳴. 生酮飲食治療睡眠中癲癇性電持續狀態相關癲癇綜合征的療效及腦電圖變化. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 455-460. doi: 10.7507/2096-0247.202308004 復制
睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）是腦電圖檢查中的一種特殊腦電現象，指伴有睡眠誘發的癲癇放電和可能伴有的獲得性認知或行為障礙[1]。ESES是指一類病理生理、臨床癥狀相似的疾病，臨床上常見的ESES相關癲癇綜合征主要包括自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFE）、睡眠中伴有棘慢波活動的發育性癲癇性腦病（epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep，EE-SWAN）包括Landau-Kleffner綜合征（Landau-Kleffner Syndrome，LKS）和癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波（Epilepsy with continuous spike and wave during slow-wave slee，CSWS）[2-3]。既往認為SeLFE為兒童良性癲癇，預后良好，但新近研究提示SeLFE患兒并非均有良好的結局，部分患兒可能遺留認知損害等神經系統后遺癥[4]。LKS的特征是語言區域發育退化，表現為既往發育正常的患兒出現急性或亞急性言語聽覺失認為主的失語，約3/4的患兒可見癲癇發作，行為障礙也是其臨床表現的一部分[3,5-8]。CSWS患兒除臨床癲癇發作外，均合并有神經認知功能障礙[1]，通常表現為在臨床癲癇發作之后發育遲緩、發育停滯、認知障礙或行為退化變得明顯，多在兩年內進展為嚴重的癲癇性腦病[9-12]。ESES通常用SWI表示放電數量，但對于其診斷標準目前國內外均沒有統一的共識，國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）只是提出其入睡后有較強的癇性放電特征，一直以來SWI≥85%是比較公認的ESES診斷標準，其反應了被棘波覆蓋的睡眠百分比。
目前臨床上對于ESES相關癲癇綜合征的治療多采用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）聯合激素沖擊治療，其短期有效率可高達80%～90%，但停藥后復發率高達30%～50%[7-8,13-15]，且疾病病程復雜多變，大部分患兒均需長時間持續用藥、以減少或避免復發可能；但長期使用激素可造成患兒肥胖、高血壓、高血脂、甚至股骨頭壞死等并發癥，使得患兒及家長難以接受[10,16-21]。生酮飲食作為癲癇治療的非藥物療法，既往多用于難治性癲癇的治療，但近年來國外少數報道提示其對ESES現象也有一定療效，可能為ESES相關癲癇綜合征患兒提供新的治療選擇[14,22-25]，但治療例數較少，未進行系統研究。傳統生酮飲食方案因其對熱卡及液體量限制較為嚴格，導致口感差、在學齡期兒童中較難實施，而改良阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）療法不限制熱卡及蛋白質總量，因而其副作用較低、口感相對良好，且可起到與傳統生酮飲食相當的抗癲癇效果，更易于在兒科施行[22]。本研究擬通過前瞻性隨機對照方法，分析MAD與激素治療兒童ESES相關癲癇綜合征的療效及腦電圖變化，探討生酮飲食在ESES相關癲癇綜合征的治療價值。
1 資料與方法
1.1 資料來源
選取2020年3月—2022年6月徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院門診及住院收治的58例ESES相關癲癇綜合征伴認知損害患兒為研究對象。入組患兒均符合納入標準和排除標準，本研究經我院倫理委員會批準，批準文號：（2019）倫理第（1-20）號。
1.1.1 納入標準
① 符合ILAE對ESES相關癲癇綜合征（包括SeLFE、LKS、CSWS）的診斷標準，SWI≥85%；② 經2種或2種以上ASMs正規治療仍發作，且入組前1月發作≥1次/月；③ 4歲≤年齡≤14歲，經韋氏兒童智力量表評估總智商值<90分；④ 患兒家屬了解研究內容，簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 有明確圍產期腦損傷史、明確頭部外傷、手術史或結核等嚴重感染者；② 合并消化系統、泌尿系統及代謝性疾病者；③ 體質差、無法維持自身營養者，或不能耐受生酮飲食治療者。
1.2 治療方法
A組患兒在原有ASMs治療基礎上加用MAD，在第1個月將碳水化合物攝入量限制在10 g/d，鼓勵食用高脂肪食物，不鼓勵食用低碳水化合物成品制品；在1個月后每個月再添加5 g/d碳水化合物，碳水化合物最高攝入量為30 g/d，并可逐漸食用低碳水化合物成品制品，在治療期間補充鈣劑、肉堿、多種維生素等。B組患兒在不改變原有ASMs治療的基礎上給予甲潑尼龍15～20 mg/（kg·d）靜脈滴注（每天總量不超過800 mg），連用3天后停靜脈用激素、口服4天醋酸潑尼松龍2 mg/（kg·d）（每天總量不超過60 mg），如此一周為一療程，3個療程靜脈激素后改口服醋酸潑尼松龍續貫治療，4周后逐漸減量，總療程6個月。
1.3 觀察指標及療效標準：
① 臨床療效：所有入組患兒由監護人記錄每日發作次數，以癲癇不再發作、且無反復為控制，次數減少≥50%為有效，癲癇發作次數減少<50%或增多為無效，總有效率=控制率+有效率；② 腦電圖監測情況：采用日本光電EEG-1200C視頻腦電圖儀，按照國際10-20系統安放19導電極，對患兒進行至少15小時腦電監測，記錄睡眠周期中SWI等腦電圖特征，以SWI減少≥50%為顯效，25%≤SWI減少<50%為有效，SWI減少<25%或增加為無效，總有效率=顯效率+有效率；③ 智力測試：接受中國修訂韋氏兒童智力量表測試，經量表測試后獲得言語量表分、操作量表分及總量表分，再經計算機計算得出言語商、操作商及總智商；④ 所有患兒治療前后均監測體重變化；查血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶、血脂、血氨、血乳酸、血酮、結核感染T細胞檢測，觀察患兒有無貧血、低血糖、酸中毒、高血脂、肝腎功能損害、結核感染情況；行腹部彩超、泌尿系統彩超檢查，監測有無泌尿系結石、脂肪肝的發生。B組患兒行X線檢查監測有無股骨頭受損征象。分別在治療前、治療后3、6個月時予臨床療效、腦電圖改善情況及智力情況評估。
1.4 統計學分析：
采用SPSS 26.0對數據進行統計分析。計量資料經正態性檢驗，符合正態分布的資料采用均數±標準差（
）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析法檢驗；不符合正態分布的資料均采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類計數資料均采用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。對兩組患兒治療前后智商情況比較，采用Bonferroni法校正檢驗水準，矯正后的檢驗水準α=0.01。
2 結果
2.1 兩組患兒一般資料比較
兩組患兒性別、不同ESES癲癇綜合征類型病例占比經χ2檢驗結果顯示，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒年齡、入組前口服ASMs數目經獨立樣本t檢驗結果顯示，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒平均病程經Mann-Whitney U檢驗結果顯示，差異亦無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒基線資料基本一致，具有可比性。詳見表1。
表1
兩組患兒一般資料比較
2.2 兩組患兒臨床療效比較
兩組患兒治療3個月、6個月臨床療效顯效率、總有效率經χ2檢驗結果顯示：B組治療3個月顯效率、總有效率均明顯高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患兒治療6個月顯效率、總有效率差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表2、圖1。
表2
兩組患兒臨床療效比較
圖1
兩組患兒臨床療效結果折線圖
2.3 兩組患兒腦電圖改善情況比較結果
兩組患兒治療3個月、6個月腦電圖顯效率、總有效率經χ2檢驗結果顯示：B組治療3個月顯效率、總有效率明顯高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患兒治療6個月顯效率、總有效率差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表3、圖2。
表3
兩組患兒腦電圖改善情況比較
圖2
兩組患兒腦電圖監測情況折線圖
2.4 兩組患兒治療前后認知情況比較結果
相同時點兩組間操作智商、言語智商、總智商經獨立樣本t檢驗結果顯示：兩組患兒治療前、治療6個月操作智商、言語智商、總智商差異均無統計學意義（P>0.05），A組治療3個月操作智商、言語智商、總智商均明顯低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。
相同組間不同時點操作智商、言語智商、總智商經單因素重復測量方差分析結果顯示，差異均有統計學意義（P<0.01）；兩組患兒治療3個月、6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯高于治療前，A組治療6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯高于治療3個月，B組治療6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯低于治療3個月，差異均有統計學意義（P<0.01）。詳見表4，圖3、4、5。
表4
兩組患兒治療前后認知情況比較
圖3
兩組患兒治療前后操作智商情況折線圖
圖4
兩組患兒治療前后言語智商情況折線圖
圖5
兩組患兒治療前后總智商情況折線圖
2.5 反復率
SWI方面：A組患兒隨訪期內未出現SWI反復增高現象；B組患兒在治療6個月時觀察到部分患兒的SWI出現反復增高現象，其中治療3個月有效患兒中有2例至治療6個月時SWI恢復到激素治療前水平，3個月顯效患兒中有10例SWI恢復到激素治療前水平、4例患兒SWI較治療3個月時有增加現象，SWI反復率達到55.2%。
臨床發作方面：A組患兒隨訪期內未出現癲癇反復發作現象；B組治療3個月有效患兒中有2例在隨訪到治療6個月時發作次數恢復到激素治療前水平，治療3個月控制患兒中有6例在隨訪到治療6個月時發作次數恢復到激素治療前水平，3例仍有臨床發作，臨床發作反復率達37.9%。
2.6 不良反應發生情況
A組患兒在治療期間有8例出現了腹痛、便秘等胃腸道反應（27.6%），通過調整生酮比例及增加飲食中膳食纖維的含量癥狀很快緩解；未出現低血糖、嚴重酸中毒、高脂血癥、泌尿系結石等嚴重并發癥。B組患兒中有26例（89.7%）出現了不同程度的體重增加，其中有20例（69%）出現了滿月臉、水牛背、多毛等庫欣面容，1例出現了感染（3.4%），經抗感染治療后很快恢復，未出現低血鉀、股骨頭壞死、高血壓等嚴重不良反應。
3 討 論
生酮飲食作為癲癇治療的非藥物療法，至今已有百年的治療歷史，既往多用于難治性癲癇的治療中，但近年來研究發現其對嬰兒痙攣癥等癲癇綜合征同樣有效，少數報道其在ESES相關癲癇綜合征中的有效應用，因此越來越受到癲癇專科醫生的重視。隨著精準醫學的不斷發展，人們對于治療的要求也在不斷提升，因此ESES相關癲癇綜合征的治療不僅需要控制癲癇發作，更應同時兼顧治療ESES現象，從而在控制癲癇發作的同時、最大限度的保護認知功能，改善患兒的生活質量[2]。生酮飲食治療主要能量來源為脂肪酸/酮體，酮體代謝可促進神經遞質和神經元膜電位變化，降低神經興奮性[20,24]。另有研究指出，生酮飲食治療可降低丙二醛水平，提高總抗氧化能力水平，增強機體抗氧化能力，抑制細胞凋亡，保護神經功能，最終利于認知情況改善[17-19]。γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid，GABA） 和谷氨酸分別為主要的抑制性和興奮性神經遞質，酮體可能導致癲癇發作減少的一種機制可能是通過更有效的谷氨酸回收[5,9]。另外生酮飲食建立了一種模擬禁食效果的合成代謝狀態。這個過程對鉀通道產生益處，鉀通道對三磷酸腺苷、腺苷和 GABA 能量活性敏感；增加腦源性神經營養因子的表達；擴大能源儲備，并改善線粒體功能，確保神經元動作電位的穩定。在認知方面，這些好處可以轉化為語言和識別記憶、語言流暢性、執行功能和全局認知的增加[11,15-16]。
本研究中以SWI指數減少為標準，激素治療3個月時腦電圖顯效率達75.9%，總有效率達86.2%，且SWI指數改善同時患兒認知功能同樣明顯好轉，與既往研究報道激素有效相符合；既往文章中同樣提示激素撤藥后ESES現象反復率高達50%[13]，與本研究中SWI反復率達55.2%比例相當；提示激素對ESES現象的短期療效雖然顯著，但復發率較高。另外，MAD組治療3個月時臨床總有效率達44.8%，雖低于激素組3個月總有效率89.7%，但由于激素治療后復發率高，且隨著隨訪時間的延長復發病例增多，到隨訪6個月時MAD組總有效率已與激素治療組相當；且MAD組患兒的操作智商、言語智商及總智商隨著SWI指數改善同樣有好轉，到治療6個月時與激素治療組無統計學差異。MAD組隨訪期內暫未見復發病例，可能與其治療起效慢、隨訪時間短有一定關系。本組使用生酮飲食治療的患兒中有8例（27.6%）在食用初期出現了拒食、惡心、便秘、腹痛的現象，通過調整生酮比例及增加飲食中膳食纖維的含量癥狀很快緩解；沒有患兒出現低血糖、酸中毒、高脂血癥、泌尿系結石等嚴重并發癥。激素治療組中有26例（89.7%）的患兒出現不同程度的體重增長，其中20例（69%）的患兒呈滿月臉等柯興面容，1例出現了感染（3.4%）、經抗感染治療后很快恢復，未出現低血鉀、股骨頭壞死、高血壓等嚴重不良反應。綜合本試驗以上結果，顯示MAD用于治療ESES相關癲癇綜合征6個月時臨床療效與激素沖擊相當，而其不良反應發生率和復發率低于激素沖擊治療組，因此提示生酮飲食可能成為ESES相關癲癇綜合征患兒的治療新選擇。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）是腦電圖檢查中的一種特殊腦電現象，指伴有睡眠誘發的癲癇放電和可能伴有的獲得性認知或行為障礙[1]。ESES是指一類病理生理、臨床癥狀相似的疾病，臨床上常見的ESES相關癲癇綜合征主要包括自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFE）、睡眠中伴有棘慢波活動的發育性癲癇性腦病（epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep，EE-SWAN）包括Landau-Kleffner綜合征（Landau-Kleffner Syndrome，LKS）和癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波（Epilepsy with continuous spike and wave during slow-wave slee，CSWS）[2-3]。既往認為SeLFE為兒童良性癲癇，預后良好，但新近研究提示SeLFE患兒并非均有良好的結局，部分患兒可能遺留認知損害等神經系統后遺癥[4]。LKS的特征是語言區域發育退化，表現為既往發育正常的患兒出現急性或亞急性言語聽覺失認為主的失語，約3/4的患兒可見癲癇發作，行為障礙也是其臨床表現的一部分[3,5-8]。CSWS患兒除臨床癲癇發作外，均合并有神經認知功能障礙[1]，通常表現為在臨床癲癇發作之后發育遲緩、發育停滯、認知障礙或行為退化變得明顯，多在兩年內進展為嚴重的癲癇性腦病[9-12]。ESES通常用SWI表示放電數量，但對于其診斷標準目前國內外均沒有統一的共識，國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）只是提出其入睡后有較強的癇性放電特征，一直以來SWI≥85%是比較公認的ESES診斷標準，其反應了被棘波覆蓋的睡眠百分比。
目前臨床上對于ESES相關癲癇綜合征的治療多采用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）聯合激素沖擊治療，其短期有效率可高達80%～90%，但停藥后復發率高達30%～50%[7-8,13-15]，且疾病病程復雜多變，大部分患兒均需長時間持續用藥、以減少或避免復發可能；但長期使用激素可造成患兒肥胖、高血壓、高血脂、甚至股骨頭壞死等并發癥，使得患兒及家長難以接受[10,16-21]。生酮飲食作為癲癇治療的非藥物療法，既往多用于難治性癲癇的治療，但近年來國外少數報道提示其對ESES現象也有一定療效，可能為ESES相關癲癇綜合征患兒提供新的治療選擇[14,22-25]，但治療例數較少，未進行系統研究。傳統生酮飲食方案因其對熱卡及液體量限制較為嚴格，導致口感差、在學齡期兒童中較難實施，而改良阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）療法不限制熱卡及蛋白質總量，因而其副作用較低、口感相對良好，且可起到與傳統生酮飲食相當的抗癲癇效果，更易于在兒科施行[22]。本研究擬通過前瞻性隨機對照方法，分析MAD與激素治療兒童ESES相關癲癇綜合征的療效及腦電圖變化，探討生酮飲食在ESES相關癲癇綜合征的治療價值。
1 資料與方法
1.1 資料來源
選取2020年3月—2022年6月徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院門診及住院收治的58例ESES相關癲癇綜合征伴認知損害患兒為研究對象。入組患兒均符合納入標準和排除標準，本研究經我院倫理委員會批準，批準文號：（2019）倫理第（1-20）號。
1.1.1 納入標準
① 符合ILAE對ESES相關癲癇綜合征（包括SeLFE、LKS、CSWS）的診斷標準，SWI≥85%；② 經2種或2種以上ASMs正規治療仍發作，且入組前1月發作≥1次/月；③ 4歲≤年齡≤14歲，經韋氏兒童智力量表評估總智商值<90分；④ 患兒家屬了解研究內容，簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 有明確圍產期腦損傷史、明確頭部外傷、手術史或結核等嚴重感染者；② 合并消化系統、泌尿系統及代謝性疾病者；③ 體質差、無法維持自身營養者，或不能耐受生酮飲食治療者。
1.2 治療方法
A組患兒在原有ASMs治療基礎上加用MAD，在第1個月將碳水化合物攝入量限制在10 g/d，鼓勵食用高脂肪食物，不鼓勵食用低碳水化合物成品制品；在1個月后每個月再添加5 g/d碳水化合物，碳水化合物最高攝入量為30 g/d，并可逐漸食用低碳水化合物成品制品，在治療期間補充鈣劑、肉堿、多種維生素等。B組患兒在不改變原有ASMs治療的基礎上給予甲潑尼龍15～20 mg/（kg·d）靜脈滴注（每天總量不超過800 mg），連用3天后停靜脈用激素、口服4天醋酸潑尼松龍2 mg/（kg·d）（每天總量不超過60 mg），如此一周為一療程，3個療程靜脈激素后改口服醋酸潑尼松龍續貫治療，4周后逐漸減量，總療程6個月。
1.3 觀察指標及療效標準：
① 臨床療效：所有入組患兒由監護人記錄每日發作次數，以癲癇不再發作、且無反復為控制，次數減少≥50%為有效，癲癇發作次數減少<50%或增多為無效，總有效率=控制率+有效率；② 腦電圖監測情況：采用日本光電EEG-1200C視頻腦電圖儀，按照國際10-20系統安放19導電極，對患兒進行至少15小時腦電監測，記錄睡眠周期中SWI等腦電圖特征，以SWI減少≥50%為顯效，25%≤SWI減少<50%為有效，SWI減少<25%或增加為無效，總有效率=顯效率+有效率；③ 智力測試：接受中國修訂韋氏兒童智力量表測試，經量表測試后獲得言語量表分、操作量表分及總量表分，再經計算機計算得出言語商、操作商及總智商；④ 所有患兒治療前后均監測體重變化；查血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶、血脂、血氨、血乳酸、血酮、結核感染T細胞檢測，觀察患兒有無貧血、低血糖、酸中毒、高血脂、肝腎功能損害、結核感染情況；行腹部彩超、泌尿系統彩超檢查，監測有無泌尿系結石、脂肪肝的發生。B組患兒行X線檢查監測有無股骨頭受損征象。分別在治療前、治療后3、6個月時予臨床療效、腦電圖改善情況及智力情況評估。
1.4 統計學分析：
采用SPSS 26.0對數據進行統計分析。計量資料經正態性檢驗，符合正態分布的資料采用均數±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析法檢驗；不符合正態分布的資料均采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類計數資料均采用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。對兩組患兒治療前后智商情況比較，采用Bonferroni法校正檢驗水準，矯正后的檢驗水準α=0.01。
2 結果
2.1 兩組患兒一般資料比較
兩組患兒性別、不同ESES癲癇綜合征類型病例占比經χ2檢驗結果顯示，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒年齡、入組前口服ASMs數目經獨立樣本t檢驗結果顯示，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒平均病程經Mann-Whitney U檢驗結果顯示，差異亦無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒基線資料基本一致，具有可比性。詳見表1。
表1
兩組患兒一般資料比較
2.2 兩組患兒臨床療效比較
兩組患兒治療3個月、6個月臨床療效顯效率、總有效率經χ2檢驗結果顯示：B組治療3個月顯效率、總有效率均明顯高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患兒治療6個月顯效率、總有效率差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表2、圖1。
表2
兩組患兒臨床療效比較
圖1
兩組患兒臨床療效結果折線圖
2.3 兩組患兒腦電圖改善情況比較結果
兩組患兒治療3個月、6個月腦電圖顯效率、總有效率經χ2檢驗結果顯示：B組治療3個月顯效率、總有效率明顯高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患兒治療6個月顯效率、總有效率差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表3、圖2。
表3
兩組患兒腦電圖改善情況比較
圖2
兩組患兒腦電圖監測情況折線圖
2.4 兩組患兒治療前后認知情況比較結果
相同時點兩組間操作智商、言語智商、總智商經獨立樣本t檢驗結果顯示：兩組患兒治療前、治療6個月操作智商、言語智商、總智商差異均無統計學意義（P>0.05），A組治療3個月操作智商、言語智商、總智商均明顯低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。
相同組間不同時點操作智商、言語智商、總智商經單因素重復測量方差分析結果顯示，差異均有統計學意義（P<0.01）；兩組患兒治療3個月、6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯高于治療前，A組治療6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯高于治療3個月，B組治療6個月操作智商、言語智商、總智商均明顯低于治療3個月，差異均有統計學意義（P<0.01）。詳見表4，圖3、4、5。
表4
兩組患兒治療前后認知情況比較
圖3
兩組患兒治療前后操作智商情況折線圖
圖4
兩組患兒治療前后言語智商情況折線圖
圖5
兩組患兒治療前后總智商情況折線圖
2.5 反復率
SWI方面：A組患兒隨訪期內未出現SWI反復增高現象；B組患兒在治療6個月時觀察到部分患兒的SWI出現反復增高現象，其中治療3個月有效患兒中有2例至治療6個月時SWI恢復到激素治療前水平，3個月顯效患兒中有10例SWI恢復到激素治療前水平、4例患兒SWI較治療3個月時有增加現象，SWI反復率達到55.2%。
臨床發作方面：A組患兒隨訪期內未出現癲癇反復發作現象；B組治療3個月有效患兒中有2例在隨訪到治療6個月時發作次數恢復到激素治療前水平，治療3個月控制患兒中有6例在隨訪到治療6個月時發作次數恢復到激素治療前水平，3例仍有臨床發作，臨床發作反復率達37.9%。
2.6 不良反應發生情況
A組患兒在治療期間有8例出現了腹痛、便秘等胃腸道反應（27.6%），通過調整生酮比例及增加飲食中膳食纖維的含量癥狀很快緩解；未出現低血糖、嚴重酸中毒、高脂血癥、泌尿系結石等嚴重并發癥。B組患兒中有26例（89.7%）出現了不同程度的體重增加，其中有20例（69%）出現了滿月臉、水牛背、多毛等庫欣面容，1例出現了感染（3.4%），經抗感染治療后很快恢復，未出現低血鉀、股骨頭壞死、高血壓等嚴重不良反應。
3 討 論
生酮飲食作為癲癇治療的非藥物療法，至今已有百年的治療歷史，既往多用于難治性癲癇的治療中，但近年來研究發現其對嬰兒痙攣癥等癲癇綜合征同樣有效，少數報道其在ESES相關癲癇綜合征中的有效應用，因此越來越受到癲癇專科醫生的重視。隨著精準醫學的不斷發展，人們對于治療的要求也在不斷提升，因此ESES相關癲癇綜合征的治療不僅需要控制癲癇發作，更應同時兼顧治療ESES現象，從而在控制癲癇發作的同時、最大限度的保護認知功能，改善患兒的生活質量[2]。生酮飲食治療主要能量來源為脂肪酸/酮體，酮體代謝可促進神經遞質和神經元膜電位變化，降低神經興奮性[20,24]。另有研究指出，生酮飲食治療可降低丙二醛水平，提高總抗氧化能力水平，增強機體抗氧化能力，抑制細胞凋亡，保護神經功能，最終利于認知情況改善[17-19]。γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid，GABA） 和谷氨酸分別為主要的抑制性和興奮性神經遞質，酮體可能導致癲癇發作減少的一種機制可能是通過更有效的谷氨酸回收[5,9]。另外生酮飲食建立了一種模擬禁食效果的合成代謝狀態。這個過程對鉀通道產生益處，鉀通道對三磷酸腺苷、腺苷和 GABA 能量活性敏感；增加腦源性神經營養因子的表達；擴大能源儲備，并改善線粒體功能，確保神經元動作電位的穩定。在認知方面，這些好處可以轉化為語言和識別記憶、語言流暢性、執行功能和全局認知的增加[11,15-16]。
本研究中以SWI指數減少為標準，激素治療3個月時腦電圖顯效率達75.9%，總有效率達86.2%，且SWI指數改善同時患兒認知功能同樣明顯好轉，與既往研究報道激素有效相符合；既往文章中同樣提示激素撤藥后ESES現象反復率高達50%[13]，與本研究中SWI反復率達55.2%比例相當；提示激素對ESES現象的短期療效雖然顯著，但復發率較高。另外，MAD組治療3個月時臨床總有效率達44.8%，雖低于激素組3個月總有效率89.7%，但由于激素治療后復發率高，且隨著隨訪時間的延長復發病例增多，到隨訪6個月時MAD組總有效率已與激素治療組相當；且MAD組患兒的操作智商、言語智商及總智商隨著SWI指數改善同樣有好轉，到治療6個月時與激素治療組無統計學差異。MAD組隨訪期內暫未見復發病例，可能與其治療起效慢、隨訪時間短有一定關系。本組使用生酮飲食治療的患兒中有8例（27.6%）在食用初期出現了拒食、惡心、便秘、腹痛的現象，通過調整生酮比例及增加飲食中膳食纖維的含量癥狀很快緩解；沒有患兒出現低血糖、酸中毒、高脂血癥、泌尿系結石等嚴重并發癥。激素治療組中有26例（89.7%）的患兒出現不同程度的體重增長，其中20例（69%）的患兒呈滿月臉等柯興面容，1例出現了感染（3.4%）、經抗感染治療后很快恢復，未出現低血鉀、股骨頭壞死、高血壓等嚴重不良反應。綜合本試驗以上結果，顯示MAD用于治療ESES相關癲癇綜合征6個月時臨床療效與激素沖擊相當，而其不良反應發生率和復發率低于激素沖擊治療組，因此提示生酮飲食可能成為ESES相關癲癇綜合征患兒的治療新選擇。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
