引用本文： 湯瑩瑩. 妊娠期左乙拉西坦對新生兒安全性的 Meta 分析. 癲癇雜志, 2018, 4(5): 387-390. doi: 10.7507/2096-0247.20180063 復制
癲癇是一種常見的神經系統疾病，全球發病率近百分之一，中國有近 1 000 萬癲癇患者[1, 2]。癲癇的特征為腦內異常同步化放電引起的癲癇發作。患者一旦開始發作，往往需要長期服用抗癲癇藥物（AEDs）來控制發作[3]。對于妊娠期癲癇女性來說，由于 AEDs 使用對新生兒可能存在一定的風險，因此，合理的用藥選擇就顯得尤為重要。
目前已經有不少臨床研究發現傳統的 AEDs，如苯妥英鈉和丙戊酸鈉在妊娠期使用會對新生兒造成不良反應，如會誘發新生兒致畸等[4]。因此，對妊娠期女性癲癇患者來說，選用新一代副作用較小的 AEDs 就尤為重要。左乙拉西坦（LEV）自從上世紀 80 年代被發現以來，被認為是治療癲癇的有效新藥。其作用機制和傳統 AEDs 不同，它是抑制囊泡小體的轉運，從而阻斷腦內神經突觸傳遞，起到抗癲癇作用[3]。也正是因此，其對一般癲癇患者副作用較小。但 LEV 妊妊娠期使用是否安全還不完全清楚。先前已有部分樣本量有限的研究[4-10]。對這部分研究進行一個總的歸納和分析將進一步有助于我們評價 LEV 在妊娠期使用對新生兒的影響。
1 方法
本文所選取文獻均是英文文獻，搜索文獻庫為 MEDLINE，Embase，all EBM Reviews 以及 Pubmed，搜索時間范圍為 1997 年 6 月—2018 年 6 月，搜索關鍵詞為：癲癇（Epilepsy），孕期（Pregnancy），左乙拉西坦（Ievetiracetam）。所有文獻均是臨床研究，研究考察的對象包含胎兒及新生兒，健康狀況包括先天畸形、流產和早產。
由 2 名研究者獨立進行文獻檢索，資料提取以及納入研究的偏倚風險評估，若出現分歧，則進行討論達成一致意見。數據分析采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。為了消除連續性數據資料不同測量單位的影響，采用標準化均數差作為效應統計量，并計算其 95%CI。采用 χ2 檢驗分析納入研究間的異質性（檢驗水準 α=0.1），并結合 I2 值定量判斷異質性的大小。如果各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；如果各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。采用依次剔除單個研究的方法進行敏感性分析，以驗證結果的可靠性和穩定性。通過漏斗圖識別有無發表偏倚。
2 結果
共搜索到相關文獻 118 篇。通過進一步分析文獻標題和摘要，排除非相關文獻。最終有 7 篇研究符合要求，其中 3 篇研究 LEV 給藥和對照患者，3 篇研究 LEV 單藥給藥和多藥給藥差異，1 篇研究包含了 LEV 單藥給藥、多藥給藥以及對照患者。所有 7 篇納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征及質量評估（例）
Table1.
Basic characteristics of the included researches (n)
共有 672 例暴露于 LEV 的患者和 772 234 例對照組患者進行 Meta 分析。研究采用隨機效果模型發現，LEV 組和對照組新生兒致畸率差異無統計學意義［OR=1.05，CI95%（0.54，2.02），P=0.37］，見圖 1。分析漏斗圖見圖 2 所示。
圖1
LEV 組和對照組新生兒致畸率比較的 Meta 分析
Figure1.
Meta-analysis of teratogenesis rate between LEV group and control group
圖2
LEV 組和對照組比較納入文獻的漏斗圖
Figure2.
Funnel plot of meta analysis between LEV group and control group
我們試圖分析 LEV 單藥治療和 LEV 與其他藥物合用對新生兒致畸率的影響。共有 464 例單藥治療組和 632 例多藥治療組被選入進行 Meta 分析。隨機效果模型顯示，兩者之間新生兒致畸率無統計學差異［OR=0.54，95%CI（0.31，0.96），P=0.32］。漏斗圖和分析結果分別見圖 3、4。
圖3
LEV 單藥組和 LEV 多藥組比較納入文獻的漏斗圖
Figure3.
Funnel plot of meta analysis between LEV group and control group
圖4
LEV 單藥組和 LEV 多藥組新生兒致畸率比較的 Meta 分析
Figure4.
Meta-analysis of teratogenesis rate between LEV monotherapy group and polytherapy group
3 討論
本研究基于 672 例服用 LEV 病例和 772 234 例對照試驗結果，分析發現，癲癇患者妊娠期服用 LEV 并不會影響新生兒致畸率，且本研究 95%CI 相對較窄，提示個體變異性相對較小，因此統計結果科學可信。此外，我們還進一步評價了 LEV 單藥與多藥對新生兒致畸率的作用，發現兩者沒有明顯差異。所有研究納入文獻的漏斗圖結果提示并不存在發表偏倚，這表明我們所納入的研究并不是無序的。
目前，關于妊娠期使用 AEDs 對新生兒致畸率的影響屢見報道。研究發現早期 AEDs 如丙戊酸鈉，在妊娠期暴露會顯著提高新生兒致畸率[4]。而作為較新型的第二代抗癲癇藥 LEV，通過系統的 Meta 分析發現其單藥使用對于新生兒是相對安全的。這種安全性上的差異有可能是由于不同抗癲癇藥的作用機制不同引起的。與丙戊酸鈉這類經典的離子通道抑制劑不同，LEV 被認為是直接調控腦內神經突觸遞質的傳遞[3]。當然，還有可能是由于藥代動力學的原因引起的這種差異，具體情況還有待進一步分析。
本研究還進一步分析了單藥使用 LEV 和多藥聯合使用對新生兒安全性的影響，發現單藥和多藥聯合使用對于新生兒安全性沒有明顯差異。由于癲癇患者的用藥需要根據不同癲癇發作類型合理選擇[3]，因此本研究納入的臨床研究中不同的癲癇患者所用的多藥組合不盡相同。雖然多藥和單藥對新生兒安全影響沒明顯差異，但仍然有必要進一步針對不同藥物組合進行系統的分析研究。
本研究雖然納入的文獻數量較少，但經過科學分析結果提示，妊娠期癲癇患者使用 LEV 來控制癲癇發作對新生兒來說是相對安全的。不過，由于 AEDs 作用于中樞神經系統，因此仍非常有必要進一步進行長期的隨訪研究，尤其是針對新生兒的認知和情感功能發育的研究。以積累更多有價值的數據，為將來臨床婦產科合理用藥提供更多的依據。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，全球發病率近百分之一，中國有近 1 000 萬癲癇患者[1, 2]。癲癇的特征為腦內異常同步化放電引起的癲癇發作。患者一旦開始發作，往往需要長期服用抗癲癇藥物（AEDs）來控制發作[3]。對于妊娠期癲癇女性來說，由于 AEDs 使用對新生兒可能存在一定的風險，因此，合理的用藥選擇就顯得尤為重要。
目前已經有不少臨床研究發現傳統的 AEDs，如苯妥英鈉和丙戊酸鈉在妊娠期使用會對新生兒造成不良反應，如會誘發新生兒致畸等[4]。因此，對妊娠期女性癲癇患者來說，選用新一代副作用較小的 AEDs 就尤為重要。左乙拉西坦（LEV）自從上世紀 80 年代被發現以來，被認為是治療癲癇的有效新藥。其作用機制和傳統 AEDs 不同，它是抑制囊泡小體的轉運，從而阻斷腦內神經突觸傳遞，起到抗癲癇作用[3]。也正是因此，其對一般癲癇患者副作用較小。但 LEV 妊妊娠期使用是否安全還不完全清楚。先前已有部分樣本量有限的研究[4-10]。對這部分研究進行一個總的歸納和分析將進一步有助于我們評價 LEV 在妊娠期使用對新生兒的影響。
1 方法
本文所選取文獻均是英文文獻，搜索文獻庫為 MEDLINE，Embase，all EBM Reviews 以及 Pubmed，搜索時間范圍為 1997 年 6 月—2018 年 6 月，搜索關鍵詞為：癲癇（Epilepsy），孕期（Pregnancy），左乙拉西坦（Ievetiracetam）。所有文獻均是臨床研究，研究考察的對象包含胎兒及新生兒，健康狀況包括先天畸形、流產和早產。
由 2 名研究者獨立進行文獻檢索，資料提取以及納入研究的偏倚風險評估，若出現分歧，則進行討論達成一致意見。數據分析采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。為了消除連續性數據資料不同測量單位的影響，采用標準化均數差作為效應統計量，并計算其 95%CI。采用 χ2 檢驗分析納入研究間的異質性（檢驗水準 α=0.1），并結合 I2 值定量判斷異質性的大小。如果各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；如果各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。采用依次剔除單個研究的方法進行敏感性分析，以驗證結果的可靠性和穩定性。通過漏斗圖識別有無發表偏倚。
2 結果
共搜索到相關文獻 118 篇。通過進一步分析文獻標題和摘要，排除非相關文獻。最終有 7 篇研究符合要求，其中 3 篇研究 LEV 給藥和對照患者，3 篇研究 LEV 單藥給藥和多藥給藥差異，1 篇研究包含了 LEV 單藥給藥、多藥給藥以及對照患者。所有 7 篇納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征及質量評估（例）
Table1.
Basic characteristics of the included researches (n)
共有 672 例暴露于 LEV 的患者和 772 234 例對照組患者進行 Meta 分析。研究采用隨機效果模型發現，LEV 組和對照組新生兒致畸率差異無統計學意義［OR=1.05，CI95%（0.54，2.02），P=0.37］，見圖 1。分析漏斗圖見圖 2 所示。
圖1
LEV 組和對照組新生兒致畸率比較的 Meta 分析
Figure1.
Meta-analysis of teratogenesis rate between LEV group and control group
圖2
LEV 組和對照組比較納入文獻的漏斗圖
Figure2.
Funnel plot of meta analysis between LEV group and control group
我們試圖分析 LEV 單藥治療和 LEV 與其他藥物合用對新生兒致畸率的影響。共有 464 例單藥治療組和 632 例多藥治療組被選入進行 Meta 分析。隨機效果模型顯示，兩者之間新生兒致畸率無統計學差異［OR=0.54，95%CI（0.31，0.96），P=0.32］。漏斗圖和分析結果分別見圖 3、4。
圖3
LEV 單藥組和 LEV 多藥組比較納入文獻的漏斗圖
Figure3.
Funnel plot of meta analysis between LEV group and control group
圖4
LEV 單藥組和 LEV 多藥組新生兒致畸率比較的 Meta 分析
Figure4.
Meta-analysis of teratogenesis rate between LEV monotherapy group and polytherapy group
3 討論
本研究基于 672 例服用 LEV 病例和 772 234 例對照試驗結果，分析發現，癲癇患者妊娠期服用 LEV 并不會影響新生兒致畸率，且本研究 95%CI 相對較窄，提示個體變異性相對較小，因此統計結果科學可信。此外，我們還進一步評價了 LEV 單藥與多藥對新生兒致畸率的作用，發現兩者沒有明顯差異。所有研究納入文獻的漏斗圖結果提示并不存在發表偏倚，這表明我們所納入的研究并不是無序的。
目前，關于妊娠期使用 AEDs 對新生兒致畸率的影響屢見報道。研究發現早期 AEDs 如丙戊酸鈉，在妊娠期暴露會顯著提高新生兒致畸率[4]。而作為較新型的第二代抗癲癇藥 LEV，通過系統的 Meta 分析發現其單藥使用對于新生兒是相對安全的。這種安全性上的差異有可能是由于不同抗癲癇藥的作用機制不同引起的。與丙戊酸鈉這類經典的離子通道抑制劑不同，LEV 被認為是直接調控腦內神經突觸遞質的傳遞[3]。當然，還有可能是由于藥代動力學的原因引起的這種差異，具體情況還有待進一步分析。
本研究還進一步分析了單藥使用 LEV 和多藥聯合使用對新生兒安全性的影響，發現單藥和多藥聯合使用對于新生兒安全性沒有明顯差異。由于癲癇患者的用藥需要根據不同癲癇發作類型合理選擇[3]，因此本研究納入的臨床研究中不同的癲癇患者所用的多藥組合不盡相同。雖然多藥和單藥對新生兒安全影響沒明顯差異，但仍然有必要進一步針對不同藥物組合進行系統的分析研究。
本研究雖然納入的文獻數量較少，但經過科學分析結果提示，妊娠期癲癇患者使用 LEV 來控制癲癇發作對新生兒來說是相對安全的。不過，由于 AEDs 作用于中樞神經系統，因此仍非常有必要進一步進行長期的隨訪研究，尤其是針對新生兒的認知和情感功能發育的研究。以積累更多有價值的數據，為將來臨床婦產科合理用藥提供更多的依據。
