腦源性神經營養因子基因單核苷酸多態性位點 <i>G196A</i>、<i>C270T</i> 與癲癇的相關性研究 _《癲癇雜志》

作者：

徐連萍 ^1,2 , 李承玉 ^1,2 ,  王群 ^1,2

1. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心（北京 ?100050）;
2. 國家神經系統疾病臨床研究中心（北京 ?100050）;

關鍵詞：

癲癇單核苷酸多態性易感基因

DOI：

10.7507/2096-0247.20180021

視頻：

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的采用 Meta 分析的方法探討腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF ）基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的相關性。方法檢索美國國立醫學圖書館 PubMed 數據庫、荷蘭醫學文摘 EMbase 數據庫、Cochrane 臨床試驗數據庫、中國知網 CNKI 和萬方數據庫，查找從建庫至 2017 年 9 月有關 BDNF 基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的病例對照研究。由兩名研究人員獨立篩選文獻、提取資料和評價質量后，采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。結果第一，BDNF基因 G196A 位點與癲癇相關性 Meta 分析，納入 9 個病例對照研究，共 1 841 例癲癇患者，6 467 名健康對照者。對納入的所有研究進行 Meta 分析結果顯示：G 等位基因可增加癲癇的患病風險[OR=1.13，95%CI（1.06，1.21），P=0.0 001]。GG+GA/AA、GG/GA+AA、GG/AA 基因型模式在病例組和對照組的分布均具有統計學差異（P 均>0.05）。按種族（亞洲、歐美）分亞組進行 Meta 分析，結果顯示 G 等位基因增加亞洲癲癇的患病風險[OR=1.13，95%CI（1.05，1.20），P=0.0 004]，但不增加歐美癲癇的患病風險[OR=1.29，95%CI（0.94，1.78），P=0.12]。BDNF 基因 G196A 位點與顳葉癲癇 Meta 分析，結果顯示 G 等位基因增加顳葉癲癇的患病風險[OR=1.18，95%CI（1.04，1.34），P=0.008]。第二，BDNF 基因 C270T 位點與癲癇相關性的 Meta 分析：納入 4 個病例對照研究，594 例癲癇患者，738 名對照。分析結果顯示 C270T 位點不同等位基因、不同基因型模式（TT+TC/CC、TT/TC+CC TT/CC）與癲癇沒有相關性。結論BDNF 基因 G196A 位點與亞洲癲癇具有相關性，且 G 等位基因是風險等位基因。BDNF 基因的 C270T 位點與癲癇無相關性。

引用本文： 徐連萍, 李承玉, 王群. 腦源性神經營養因子基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的相關性研究 . 癲癇雜志, 2018, 4(2): 98-105. doi: 10.7507/2096-0247.20180021 復制

癲癇，是一種常見的神經系統疾病，由于大腦皮層神經元的異常放電所致，而其臨床表現卻重復而刻板，是神經系統的第二大常見疾病，困擾著各年齡段人群的身心健康，被世界衛生組織列為全球防治的五大神經精神疾病之一。癲癇的發病機制十分復雜，一般認為遺傳因素在其中起到主要作用。腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF），對突觸重塑、神經元存活起重要作用。在中樞神經系統高表達，尤其是海馬和皮層。有研究表明 BDNF 通路參與癲癇的發生。并且在癲癇的發生過程中有 BDNF 水平和活性的改變。BDNF 基因存在很多單核苷酸多態性位點，其中與神經退行性疾病、精神分裂癥、自閉癥等疾病具有相關性的主要是 G196A（rs6265）和 C270T（rs56164415）位點。已有不少研究探討了 BDNF 基因的 G196A 位點和 C270T 位點與癲癇的相關性，但結果存在差異^[1-12]。因此，我們的研究采用 Meta 分析方法探討 BDNF 基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料采集方法

檢索美國國立醫學圖書館 PubMed 數據庫、荷蘭醫學文摘 EMbase 數據庫、Cochrane 臨床試驗數據庫、中國知網 CNKI 和萬方數據庫，查找從建庫至 2017 年 9 月有關 BDNF 基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的病例對照研究。英文檢索式 BDNF and polymorphism and epilepsy。中文檢索詞包括腦源性神經營養因子、單核苷酸多態性、癲癇。檢索時不設定語言類別、國家及樣本量大小的限制。

1.2 入選標準

對癲癇患者進行的病例對照研究，不考慮平均年齡、性別比例及基因分型方法。研究中病例組為癲癇患者，對照組為健康對照，文獻分析所必要的基因型分布等情況需詳盡有效。在檢索過程中，若是有些原始文獻研究目的、對象等符合文獻納入標準，但并未詳細報告基因型分布情況，擬采用電子郵件致信原始文獻通信作者以獲取相關數據。

1.3 排除標準

對照組所納入的研究對象不是健康人群的予以排除。

1.4 文獻質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）病例對照研究評分標準，根據研究人群選擇、組間可比性、結果的測量進行文獻質量評價^[13]。

1.5 數據提取

由兩名研究者獨立提取研究所需要的數據，包括實驗設計方法、人群、單核苷酸多態性位點、基因型及等位基因頻率。如意見不一致，由第三名研究者協助解決。

1.6 統計學方法

采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan5.2 軟件進行數據分析。結果采用風險比（OR）及 95% 的可信區間（95%CI）表示。當 P 值≥0.1，I²≤50% 時表示各研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；當 P 值<0.1，I²>50% 時表示各研究間有顯著的異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻篩選

初檢獲得相關文獻 21 篇^{[1-12，14-22]}。閱讀文題和摘要初篩后，排除不相關和重復研究，獲得文獻 11 篇。閱讀全文后，最終 G196A 位點 Meta 分析納入文獻 9 篇^{[1，2，5，10-12，15，21，22]}，C270T 位點 Meta 分析納入文獻 4 篇^{[1，2，9，19，21]}，見圖 1。

2.2 納入研究的質量評價和臨床特征

表 1 為所有納入研究的基本資料，包括研究的國家、疾病、病例和對照的基因分型、NOS 評分。其中包含 4 個 G196A 位點與顳葉癲癇的研究。除 José A，B 的研究 NOS 評分為 7 分外，其余研究均為 9 分。質量均較高。

2.3 BDNF 基因 G196A 位點與癲癇相關性 Meta 分析結果

納入 9 個病例對照研究，共 1 841 例癲癇患者，6 467 名健康對照者。對納入的所有研究進行 Meta 分析結果顯示：G 等位基因可增加癲癇的患病風險[OR=1.13，95%CI（1.06，1.21），P=0.000 1]，見圖 2。GG+GA/AA、GG/GA+AA、GG/AA 基因型模式在病例組和對照組的分布均具有統計學差異（表 2）。

按種族（亞洲、歐美）分亞組進行 Meta 分析。BDNF 基因 G196A 位點與亞洲癲癇相關性 Meta 分析結果：納入 4 個病例對照研究（包括日本、馬來西亞、印度，中國大陸漢族、臺灣、香港），2 620 例癲癇患者，6 162 名對照者。Meta 分析結果顯示 G 等位基因增加亞洲癲癇的患病風險[OR=1.13，95%CI（1.05，1.20），P=0.0004]，見圖 3。GG+GA/AA、GG/GA+AA、GG/AA 基因型模式在病例組和對照組的分布均具有統計學差異（表 2）。

G196A 位點與歐美癲癇患者的相關性 Meta 分析結果：納入 3 個病例對照研究（包括歐裔、西班牙、希臘），221 例癲癇患者，305 名對照者，Meta 分析結果顯示 G 等位基因沒有增加癲癇的患病風險[OR=1.29，95%CI（0.94，1.78），P=0.12]，見圖 4。

2.4 BDNF 基因 G196A 位點與顳葉癲癇 Meta 分析結果

納入 4 個病例對照研究，共 800 例顳葉癲癇患者，1 735 名對照。結果顯示 G 等位基因增加顳葉癲癇的患病風險[OR=1.18，95%CI（1.04，1.34），P=0.008]，見圖 5。GG+GA/AA、GG/AA 基因模式在病例組和對照組的分布均具有統計學差異，但 GG/GA+AA 基因模式分布在兩組之間沒有統計學差異。

2.5 BDNF 基因 C270T 位點與癲癇相關性的 Meta 分析

納入 4 個病例對照研究，594 例癲癇患者，738 名對照。分析結果顯示 C270T 位點不同等位基因、不同基因型模式（TT+TC/CC、TT/TC+CC TT/CC）與癲癇沒有相關性，見圖 6。

2.6 文章發表偏倚

采用漏斗圖判斷文章發表偏倚，在 BDNF 基因 G196A 位點與癲癇相關性 Meta 分析中沒有文章發表偏倚（圖 7）。BDNF 基因 C270T 位點與癲癇相關性 Meta 分析納入文章較少，不適合進行文章發表偏倚分析。

3 討論

本 Meta 分析顯示 BDNF 基因的 G196A 位點的 G 等位基因增加癲癇的患病風險，而 A 等位基因對癲癇的發生有保護作用。我們按種族進行亞組分析，G196A 位點與亞洲癲癇患者具有相關性，而與西方歐美癲癇患者沒有相關性，因此 G 等位基因可能是亞洲人群的癲癇易感基因。BDNF 基因的 C270T 位點與癲癇無相關性。

BDNF 是神經元生長、分化、維持的重要營養因子，與中樞神經系統突觸形成也有密切的關系。BDNF 基因有復雜的多重調控原件結構，包括 11 個外顯子和 9 個可變的、組織特異的啟動子。G196A 多態性位點位于 5’功能前區，編碼 BDNF 的前體多肽（proBDNF），proBDNF 可以裂解為成熟 BDNF。這一步裂解過程是調節中樞神經系統內 BDNF 功能的基本步驟。G>A 轉換會導致 BDNF 前體肽的第 66 位纈氨酸（Val）被甲硫氨酸（Met）替代，該替代可能影響 BDNF 蛋白在細胞內的加工及分泌過程。C270T 位點位于 BDNF 基因的 5’端啟動子區，可能會影響該基因的轉錄。這兩個位點的改變參與多種神經退行性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森病及精神分裂癥的致病過程。

BDNF 在海馬高表達，對于海馬功能具有潛在的重要作用。海馬是多種癲癇發作的起始部位，例如顳葉癲癇。大量研究表明，BDNF 基因可能在癲癇的病理進程中起到至關重要的作用。在顳葉癲癇的初期階段，BDNF 水平會升高。雜合 BDNF 基因敲除小鼠癇樣發作的易感性降低^[23]。目前多數研究認為 BDNF 可以保護神經元，減少神經元死亡，通過抗炎性反應通路保護神經元，從而對抗癲癇發作造成的神經元損害。相反，也有研究認為腦內 BDNF 含量增加，增加了神經元的興奮性，有助于癲癇的發生^[24]。BDNF Val66Met 多態性位點可以通過干擾皮質神經元 BDNF 蛋白的包裝和轉運來減少活性依賴的 BDNF 分泌^[25]。本 Meta 分析結果顯示 BDNF 基因 G196A 位點與亞洲癲癇的發生具有相關性，但 A 等位基因保護作用的機制仍需要進一步研究。該研究結果在一定程度上對于癲癇發生風險的預測提供了分子生物學證據。

表1 所有納入研究的基本資料 Table1. Basic information for all studies

表選項

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表1 所有納入研究的基本資料 Table1. Basic information for all studies

作者 Author	年份 year	國家 Country	疾病 Disease	病例數 Case		基因型 Gene type		對照數 Control		基因型 Gene type		NOS 評分 NOS score
BDNF	G196A				GG	GA	AA		GG	GA	AA
Falk W. Lohoff	2005	美國 USA	顳葉癲癇 TLE	151	109	35	7	189	124	57	8	9
Kanemoto K	2003	日本 Japan	局灶性癲癇 Partial epilepsy	219	66	116	37	325	105	164	56	9
			顳葉癲癇 TLE	130	42	65	23
			非顳葉癲癇 NON-TLE	89	24	51	14
José A，B	2009	巴西 Brazil	顳葉癲癇 TLE	101	73		28	104	74		30	7
Ning Shen，	2015	中國 China	顳葉癲癇 TLE	499	158	244	97	1 181	331	551	299	9
I-Ching Choua	2004	中國臺灣 Taiwan	熱性驚厥 Febrile seizures	104	29	47	28	83	16	38	29	9
Gkampeta	2014	希臘 Greece	伴有中央顳區棘波的兒童良性癲癇 BECTS	60	38	19	3	60	32	24	4	9
Mireia Tondo	2011	西班牙 Spain	脆性 X 綜合征伴癲癇 FXS+epilepsy	10	8	1	1	56	36	17	3	9
Hidayati	2015	馬來西亞 Malaysia	癲癇 Epilepsy	1 630	500	780	350	4 401	1 201	2 166	1 034	9
付倫姣	2014	中國 China	癲癇 Epilepsy	40	13	18	9	40	10	17	13	9
			顳葉癲癇 TLE	20	8	8	4
			特發性癲癇 Idiopathic epilepsy	20	5	10	5
陳永香	2011	中國 China	兒童癲癇 Pediatric epilepsy	128	33	66	29	132	33	70	29	9
BDNF	C270T				TT	TC	CC		TT	TC	CC
Aycan Unalp，	2011	土耳其 Turkey	部分性癲癇 Partial epilepsy	112	2	13	97	100	0	11	89	9
Falk W. Lohoff	2005	美國 USA	顳葉癲癇 TLE	136	1	12	123	181	0	24	157	9
Kanemoto	2003	日本 Japan	部分性癲癇 Partial epilepsy	218	0	22	196	325	0	14	311	9
陳永香	2011	中國 China	兒童癲癇 Pediatric epilepsy	128	4	4	120	132	2	15	115	9
注：質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）病例對照研究評分標準

表2 BDNF 基因 G196A、C270T 多態性位點與癲癇的相關性研究 Table2. The analysis of the relationship between G196A/C270T polymorphism in BDNF gene and epilepsy

表選項

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表2 BDNF 基因 G196A、C270T 多態性位點與癲癇的相關性研究 Table2. The analysis of the relationship between G196A/C270T polymorphism in BDNF gene and epilepsy

多態性 Polymorphism	疾病 Disease	文章數目 No. of aitical	相關性分析 Correlation analysis			異質性分析 Heterogeneity analysis
多態性 Polymorphism	疾病 Disease	文章數目 No. of aitical	OR	95%CI	P	模型 Model	P	I²
BDNF G196A	rs6265
G vs. A	癲癇 Epilepsy	9	1.13	1.06， 1.21	0.000 1	F	0.72	0
	癲癇（亞洲）Epilepsy（Asia）	6	1.13	1.05， 1.20	0.000 4	F	0.47	0
	癲癇（歐美）Epilepsy （Europe USA）	3	1.29	0.94， 1.78	0.12	F	0.94	0
	顳葉癲癇 Temporal lobe epilepsy	4	1.18	1.04， 1.34	0.008	F	0.47	0
GG+GA vs.AA	癲癇 Epilepsy	9	1.17	1.05， 1.31	0.005	F	0.79	0
	癲癇（亞洲）Epilepsy（Asia）	6	1.18	1.05， 1.31	0.005	F	0.55	0
	癲癇（歐美）Epilepsy（Europe and USA）	3	1.00	0.78， 1.28	0.98	F	0.98	0
	顳葉癲癇 Temporal lobe epilepsy	4	1.31	1.05， 1.63	0.02	F	0.51	0
GG vs.GA+AA	癲癇 Epilepsy	9	1.18	1.04， 1.34	0.01	F	0.81	0
	癲癇（亞洲）Epilepsy（Asia）	6	1.16	1.05， 1.29	0.003	F	0.69	0
	癲癇（歐美）Epilepsy（Europe and USA）	3	1.20	0.92， 1.57	0.18	F	0.91	0
	顳葉癲癇 Temporal lobe epilepsy	4	1.15	0.96， 1.38	0.13	F	0.39	0
GG vs.AA	癲癇 Epilepsy	9	1.26	1.11， 1.43	0.000 4	F	0.80	0
	癲癇（亞洲）Epilepsy（Asia）	6	1.26	1.11， 1.44	0.000 4	F	0.54	0
	癲癇（歐美）Epilepsy（Europe and USA）	3	1.09	0.48， 2.47	0.84	F	0.82	0
	顳葉癲癇 Temporal lobe epilepsy	4	1.36	1.06， 1.76	0.02	F	0.47	0
BDNF C270T	rs56164415
T vs.C	癲癇 Epilepsy	4	1.13	0.63， 2.02	0.68	R	0.03	65%
TT+TC vs.CC	癲癇 Epilepsy	4	1.01	0.48， 2.13	0.97	R	0.01	73%
TT vs.TC+CC	癲癇 Epilepsy	4	2.83	0.74，10.79	0.13	F	0.88	0
TT vs.CC	癲癇 Epilepsy	4	2.67	0.70，10.16	0.15	F	0.86	0
注：F 固定模型；R 隨機模型

圖1 研究流程圖 Figure1. Research flow chart

圖選項

1.	Kanemoto K, Kawasaki J, Tarao Y, et al. Association of partial epilepsy with brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphisms. Epilepsy Res, 2003, 53(3): 255-258.
2.	Lohoff F W, Ferraro TN, Dahl JP, et al. Lack of association between variations in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res, 2005, 66(1-3): 59-62.
3.	Nectoux J, Bahi-Buisson N, Guellec I, et al. The p. Val66Met polymorphism in the BDNF gene protects against early seizures in Rett syndrome. Neurology, 2008, 70(22 Pt 2): 2145-2151.
4.	Louhivuori V, Arvio M, Soronen P, et al. The Val66Met polymorphism in the BDNF gene is associated with epilepsy in fragile X syndrome. Epilepsy Res, 2009, 85(1): 114-117.
5.	Bragatti JA, Schenkel LC, Torres CM, et al. No major clinical impact of Val66Met BDNF gene polymorphism on temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res, 2010, 88(2-3): 108-111.
6.	Nissenkorn A, Gak E, Vecsler M, et al. Epilepsy in Rett syndrome-the experience of a national rett center. Epilepsia, 2010, 51(7): 1252-1258.
7.	Jia P, Ewers JM, Zhao Z. Prioritization of epilepsy associated candidate genes by convergent analysis. PLoS One, 2011, 6(2): e17162.
8.	Tondo M, Poo P, Naudo M, et al. Predisposition to epilepsy in fragile X syndrome: does the Val66Met polymorphismin the BDNF gene play a role?. Epilepsy Behav, 2011, 22(3): 581-583.
9.	Unalp A, Bora E, Cankaya T, et al. Lack of association of childhood partial epilepsy with brain derived neurotrophic factor gene. ScientificWorldJournal, 2012, 2012: 414797.
10.	Gkampeta A, Fidani L, Clarimon J, et al. Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and elongator protein complex 4(ELP4) polymorphisms with benign epilepsy with centrotemporal spikes in a greek population. Epilepsy Res, 2014, 108(10): 1734-1739.
11.	Sha'Ari HM, Haerian BS, Baum L, et al. Association of BDNF Polymorphisms with the risk of Epilepsy: a multicenter mtudy. Mol Neurobiol, 2016, 53(5): 2869-2877.
12.	Shen N, Zhu X, Lin H, et al. Role of BDNF Val66Met functional polymorphism in temporal lobe epilepsy. Int J Neurosci, 2016, 126(5): 436-441.
13.	曾憲濤,劉慧,陳曦冷,等. Meta 分析系列之四: 觀察性研究的質量評價工具. 中國循證心血管醫學雜志,2012,4(04): 297-299.
14.	Lipsky RH, Goldman D. Genomics and variation of ionotropic glutamate receptors. Ann N Y Acad Sci, 2003, 1003: 22-35.
15.	Chou IC, Tsai CH, Lee CC, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphisms in febrile seizures. Epilepsy Res, 2004, 60(1): 27-29.
16.	Kozisek ME, Middlemas D, Bylund DB. Brain-derived neurotrophic factor and its receptor tropomyosin-related kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies. Pharmacol Ther, 2008, 117(1): 30-51.
17.	Fritsch B, Reis J, Martinowich K, et al. Direct current stimulation promotes BDNF-dependent synaptic plasticity: potential implications for motor learning. Neuron, 2010, 66(2): 198-204.
18.	Karayannis T, AuE, Patel JC, et al. Cntnap4 differentially contributes to GABAergic and dopaminergic synaptic transmission. Nature, 2014, 511(7508): 236-240.
19.	Eftekhari S, Mehrabi S, Karimzadeh F, et al. Brain derived neurotrophic factor modification of epileptiform burst discharges in a temporal lobe epilepsy model. Basic Clin Neurosci, 2016, 7(2): 115-120.
20.	Warburton A, Miyajima F, Shazadi K, et al.NRSF and BDNF polymorphisms as biomarkers of cognitive dysfunction in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Behav, 2016, 54: 117-127.
21.	陳永香, 王靜, 李風景, 等. 腦源性神經營養因子基因多態性與小兒癲癇的關聯研究. 中華行為醫學與腦科學雜志,2011, 20(10): 907-909.
22.	付倫姣, 羅成宏, 蘇斌儒, 等. BDNF 基因多態性與顳葉癲癇患者的關聯研究. 臨床醫學工程, 2014(07): 835-836.
23.	Chang Q, Khare G, Dani V, et al. The disease progression of mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF expression. Neuron, 2006, 49(3): 341-348.
24.	Croll SD, Suri C, Compton DL, et al. Brain-derived neurotrophic factor transgenic mice exhibit passive avoidance deficits, increased seizure severity and in vitro hyperexcitability in the hippocampus and entorhinal cortex. Neuroscience, 1999, 93(4): 1491-1506.
25.	Hariri AR, Goldberg TE, Mattay VS, et al. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance. J Neurosci, 2003, 23(17): 6690-6694.

《癲癇雜志》

腦源性神經營養因子基因單核苷酸多態性位點 G196A、C270T 與癲癇的相關性研究

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 資料采集方法

1.2 入選標準

1.3 排除標準

1.4 文獻質量評價

1.5 數據提取

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 文獻篩選

2.2 納入研究的質量評價和臨床特征

2.3 BDNF 基因 G196A 位點與癲癇相關性 Meta 分析結果

2.4 BDNF 基因 G196A 位點與顳葉癲癇 Meta 分析結果

2.5 BDNF 基因 C270T 位點與癲癇相關性的 Meta 分析

2.6 文章發表偏倚

3 討論

1 資料與方法

1.1 資料采集方法

1.2 入選標準

1.3 排除標準

1.4 文獻質量評價

1.5 數據提取

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 文獻篩選

2.2 納入研究的質量評價和臨床特征

2.3 BDNF 基因 G196A 位點與癲癇相關性 Meta 分析結果

2.4 BDNF 基因 G196A 位點與顳葉癲癇 Meta 分析結果

2.5 BDNF 基因 C270T 位點與癲癇相關性的 Meta 分析

2.6 文章發表偏倚

3 討論

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