美國腸內與腸外營養學會在成人危重患者營養支持治療指南中提出，危重患者可在入院24～48小時內首選進行腸內營養（enternal nutrition）[1]。然而，危重癥患者在腸內營養過程中會出現一系列的并發癥，其中以腸內營養喂養不耐受（feeding intolerance，FI）最為常見[2]，其發生率約為55%[3]，且與患者營養不良、壓力性損傷惡化、失禁性皮炎發生等不良結局密切相關[4-5]。近年來，國內外關于腸內營養FI的影響因素研究較多，但結果不一。張偉等[6]雖已進行了影響因素的Meta分析，但納入文獻尚不全面。為全面探討危重癥患者腸內營養FI的影響因素，本研究系統評價危重癥患者腸內營養FI的影響因素，以期為危重癥患者腸內營養FI的預防提供參考。本研究已在PROSPERO網站注冊，注冊號為CRD42022359364。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究、病例-對照研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
行腸內營養的危重癥患者。
1.1.3 暴露因素
可能導致危重癥患者發生腸內營養FI的因素。
1.1.4 結局指標
腸內營養FI發生率[7]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 無全文、信息不全或無法進行數據提取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集腸內營養FI影響因素的觀察性研究，檢索時限均從建庫至2022年8月6日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：重癥監護、重癥監護室、ICU、喂養不耐受、喂養耐受、腹瀉、腹脹、胃腸出血、胃殘余、嘔吐、便秘、危險、影響、相關等；英文檢索詞包括：intensive care unit、ICU、feed* intolerance、feed* tolerance、FI、diarrhea、flatulence、abdominal distension、gastrointestinal bleed*、gastrointestinal hemorrhage、vomit*、gastric residual、constipat*、risk factor、associat* factor、predict*、influenc*、impact、incidenc*等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間、國家、研究類型、樣本量、FI的表現形式、納入的影響因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險，采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）標準評價橫斷面研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標；連續性變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為效應指標。各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。敏感性分析采用改變每個影響因素的合并效應模型或去除權重較大的文獻再次進行Meta分析。對納入研究文獻≥10篇的影響因素進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 368篇，包括PubMed（n=1 087）、Embase（n=2 065）、Cochrane Library（n=1 116）、Web of Science（n=1 456）、CBM（n=478）、WanFang Data（n=1 245）、VIP（n=500）和CNKI（n=421）。經過逐層篩選后，最終納入18個研究[5,8-24]，包括研究對象28 847例。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件表1和附件表2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
本研究將18個研究中可進行效應量合并的14個影響因素分為患者一般因素（性別、年齡、疾病嚴重程度、低白蛋白血癥、ICU住院天數）、營養相關因素（開始腸內營養時間、幽門后喂養、高能量營養配方）和治療相關因素（機械通氣、機械通氣天數、促胃腸動力藥的使用、鎮靜藥物的使用、血管活性藥物的使用、抗生素類藥物的使用）3個方面并對其進行Meta分析（表2）。
表2
危重癥患者腸內營養喂養不耐受影響因素的Meta分析
2.3.1 患者一般因素
性別［OR=1.09，95%CI（1.03，1.16），P<0.01］、年齡［MD=?1.56，95%CI（?2.74，?0.39），P<0.01］、疾病嚴重程度［MD=0.83，95%CI（0.60，1.06），P<0.01］、低白蛋白血癥［OR=2.69，95%CI（1.94，3.73），P<0.01］和ICU居住天數［MD=2.48，95%CI（1.05，3.91）P<0.01］是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。
2.3.2 營養相關因素
幽門后喂養［OR=0.46，95%CI（0.29，0.71），P<0.01］是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。開始腸內營養的時間和高熱量營養配方對危重癥患者腸內營養FI的影響無統計學意義。
2.3.3 治療相關因素
治療相關因素中納入的6項影響因素包括：機械通氣［OR=1.82，95%CI（1.51，2.19），P<0.01］、機械通氣天數［MD=1.73，95%CI（0.41，3.05），P=0.01］、促胃腸動力藥物的使用［OR=4.04，95%CI（1.55，10.55），P<0.01］、鎮靜藥物的使用［OR=1.75，95%CI（1.44，2.12），P<0.01］、血管活性藥物的使用［OR=2.44，95%CI（1.65，3.60），P<0.01］和抗生素類藥物的使用［OR=1.76，95%CI（1.50，2.06），P<0.01］均是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。
2.4 敏感性分析
敏感性分析結果顯示，逐個排除各項研究后，合并效應量未發生方向性改變，提示Meta分析的結果較穩健。
2.5 發表偏倚檢驗
性別、年齡這兩個影響因素的納入文獻≥10篇，分別繪制漏斗圖可見對稱性較好，表明存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究結果顯示，在患者一般因素中，性別、年齡、疾病嚴重程度、低蛋白血癥和ICU住院天數是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。① 結果表明，危重癥患者腸內營養FI在男性患者中更易發生。這可能與男性相比于女性每日所需腸內營養液總量更多有關，而腸內營養總量越多越易誘發腸內營養FI。② 年齡這一影響因素，盡管在本研究中顯示有統計學意義，但其差異微小，且排除權重較大的研究（Heyland等[10]或Arunachala等[15]）后，研究結果異質性變小。故年齡對危重癥患者腸內營養FI的影響效果還需納入更多高質量、大樣本研究予以證實。③ 患者ICU住院天數和疾病嚴重程度是腸內營養FI的影響因素。患者在ICU住院時間越長，一定程度上提示患者病情越危重。危重癥患者在疾病急性期易產生應激反應，造成神經體液改變，從而導致胃腸黏膜缺血而影響胃腸道功能，故易誘發FI，且這一結論與既往研究結果[2,25]一致。④ 低白蛋白血癥是危重癥患者腸內營養FI的影響因素，這可能與機體蛋白質輸送不足時，會加快自身分解代謝，誘發胃腸道黏膜水腫加重，從而導致胃腸道吸收障礙有關[26]。
Meta分析結果顯示，在營養相關因素中，幽門后喂養是危重癥患者腸內營養FI的保護因素。國外一項系統評價[27]顯示，幽門后喂養相比于胃腸營養并發癥發生率更低，患者具有更好的臨床結局，與本研究結果一致。研究表明，對于行機械通氣的危重癥患者，呼氣末正壓通氣會導致患者胸腔內壓力增加，進一步引起回心血量與心輸出量減少，使腸系膜動脈供血不足而影響腸道功能[28]。故患者機械通氣的時間越長，發生腸內營養FI的風險越高，與本研究結論一致。
在治療藥物的使用方面，促胃腸動力藥、鎮靜藥物、血管活性藥物和抗生素類藥物的使用都是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。① 促胃腸動力藥物是危重癥患者腹瀉的原因之一，故指南[1]指出，對腸內營養患者，除非存在高誤吸風險，否則應避免常規預防性使用促胃腸動力藥。② 胃腸動力障礙是機體發生腸內營養FI的主要機制之一[29]。而鎮靜類藥物的使用可引起患者胃腸動力障礙，腸蠕動減慢，從而導致FI的發生[30]。③ 血管活性藥物的使用可導致患者血流動力學發生改變，從而引起腸黏膜供血和供氧不足，進而造成危重癥患者發生腸內營養FI[31]。④ 大量研究表明[11,26,32]，接受抗生素治療，特別是廣譜抗生素治療的患者，腸道微生物菌群易發生改變，致使營養吸收不良，從而導致腸內營養FI的發生，與本研究結論一致。
根據本研究結果對臨床實踐過程提出以下建議：① 醫務人員在予以患者腸內營養時，應重點關注高齡、男性患者，動態評估患者腸內營養耐受性，以便早期預防FI的發生。② 對于入ICU時存在低蛋白血癥的患者，醫務人員應定期篩查患者白蛋白濃度，對于白蛋白水平持續偏低或動態下降的患者，應予以患者適當補充蛋白類藥物，警惕FI的發生。③ 對于行機械通氣，特別是高呼氣末正壓的患者，醫務人員每日評估患者脫機指征，盡可能縮短患者機械通氣時間是臨床預防腸內營養FI的主要措施。④ 對使用促胃腸動力藥物、血管活性藥物、或需要鎮靜鎮痛的患者，應常規評估此類藥物使用的必要性，在患者生命體征平穩的情況下，酌情逐步減少用量，以保證腸內營養的有效實施。
既往雖已有國內研究對腸內營養FI的影響因素進行了Meta分析[6,33]，但研究設計存在以下局限性：① 僅納入了近十年的相關文獻[33]，且研究樣本量不大，質量一般，故研究結果的代表性仍有待考證；② 由于缺乏確診FI的金標準，目前臨床上大多采用癥狀體征來判定患者是否發生了FI。然而現有的Meta分析僅挑選部分癥狀體征作為檢索詞進行檢索，大大增加了漏檢風險。另外一項國外的研究[3]僅在英文文獻中進行檢索，且對影響因素僅進行了定性分析，考慮到語言、地域和文化差異，其研究結果并不能直接應用于我國。因此，本研究在前人研究的基礎上，檢索了建庫至今的所有中、英文觀察性研究，且檢索詞全面概括了FI的癥狀體征，故結果具有一定代表性。
本研究的局限性：由于納入文獻均為觀察性研究，因此對影響因素的Meta分析結果應保持謹慎態度。部分影響因素如高腹內壓、高滲藥物腸內輸注等受數據呈現形式限制未能納入本次研究。因此，未來仍需更多高質量研究對結果進行驗證。
綜上所述，本研究結果顯示，性別、年齡、疾病嚴重程度、低蛋白血癥、ICU居住天數、幽門后喂養、機械通氣及機械通氣天數、促胃腸動力藥的使用、鎮靜藥物的使用、血管活性藥物的使用和抗生素類藥物的使用是危重癥患者腸內營養FI的影響因素，其中幽門后喂養為保護因素。臨床醫務人員應根據以上影響因素在患者入ICU時充分評估患者情況，制定針對性腸內營養方案，以降低腸內營養FI的發生率。
美國腸內與腸外營養學會在成人危重患者營養支持治療指南中提出，危重患者可在入院24～48小時內首選進行腸內營養（enternal nutrition）[1]。然而，危重癥患者在腸內營養過程中會出現一系列的并發癥，其中以腸內營養喂養不耐受（feeding intolerance，FI）最為常見[2]，其發生率約為55%[3]，且與患者營養不良、壓力性損傷惡化、失禁性皮炎發生等不良結局密切相關[4-5]。近年來，國內外關于腸內營養FI的影響因素研究較多，但結果不一。張偉等[6]雖已進行了影響因素的Meta分析，但納入文獻尚不全面。為全面探討危重癥患者腸內營養FI的影響因素，本研究系統評價危重癥患者腸內營養FI的影響因素，以期為危重癥患者腸內營養FI的預防提供參考。本研究已在PROSPERO網站注冊，注冊號為CRD42022359364。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究、病例-對照研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
行腸內營養的危重癥患者。
1.1.3 暴露因素
可能導致危重癥患者發生腸內營養FI的因素。
1.1.4 結局指標
腸內營養FI發生率[7]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 無全文、信息不全或無法進行數據提取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集腸內營養FI影響因素的觀察性研究，檢索時限均從建庫至2022年8月6日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：重癥監護、重癥監護室、ICU、喂養不耐受、喂養耐受、腹瀉、腹脹、胃腸出血、胃殘余、嘔吐、便秘、危險、影響、相關等；英文檢索詞包括：intensive care unit、ICU、feed* intolerance、feed* tolerance、FI、diarrhea、flatulence、abdominal distension、gastrointestinal bleed*、gastrointestinal hemorrhage、vomit*、gastric residual、constipat*、risk factor、associat* factor、predict*、influenc*、impact、incidenc*等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間、國家、研究類型、樣本量、FI的表現形式、納入的影響因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險，采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）標準評價橫斷面研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標；連續性變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為效應指標。各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。敏感性分析采用改變每個影響因素的合并效應模型或去除權重較大的文獻再次進行Meta分析。對納入研究文獻≥10篇的影響因素進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 368篇，包括PubMed（n=1 087）、Embase（n=2 065）、Cochrane Library（n=1 116）、Web of Science（n=1 456）、CBM（n=478）、WanFang Data（n=1 245）、VIP（n=500）和CNKI（n=421）。經過逐層篩選后，最終納入18個研究[5,8-24]，包括研究對象28 847例。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件表1和附件表2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
本研究將18個研究中可進行效應量合并的14個影響因素分為患者一般因素（性別、年齡、疾病嚴重程度、低白蛋白血癥、ICU住院天數）、營養相關因素（開始腸內營養時間、幽門后喂養、高能量營養配方）和治療相關因素（機械通氣、機械通氣天數、促胃腸動力藥的使用、鎮靜藥物的使用、血管活性藥物的使用、抗生素類藥物的使用）3個方面并對其進行Meta分析（表2）。
表2
危重癥患者腸內營養喂養不耐受影響因素的Meta分析
2.3.1 患者一般因素
性別［OR=1.09，95%CI（1.03，1.16），P<0.01］、年齡［MD=?1.56，95%CI（?2.74，?0.39），P<0.01］、疾病嚴重程度［MD=0.83，95%CI（0.60，1.06），P<0.01］、低白蛋白血癥［OR=2.69，95%CI（1.94，3.73），P<0.01］和ICU居住天數［MD=2.48，95%CI（1.05，3.91）P<0.01］是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。
2.3.2 營養相關因素
幽門后喂養［OR=0.46，95%CI（0.29，0.71），P<0.01］是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。開始腸內營養的時間和高熱量營養配方對危重癥患者腸內營養FI的影響無統計學意義。
2.3.3 治療相關因素
治療相關因素中納入的6項影響因素包括：機械通氣［OR=1.82，95%CI（1.51，2.19），P<0.01］、機械通氣天數［MD=1.73，95%CI（0.41，3.05），P=0.01］、促胃腸動力藥物的使用［OR=4.04，95%CI（1.55，10.55），P<0.01］、鎮靜藥物的使用［OR=1.75，95%CI（1.44，2.12），P<0.01］、血管活性藥物的使用［OR=2.44，95%CI（1.65，3.60），P<0.01］和抗生素類藥物的使用［OR=1.76，95%CI（1.50，2.06），P<0.01］均是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。
2.4 敏感性分析
敏感性分析結果顯示，逐個排除各項研究后，合并效應量未發生方向性改變，提示Meta分析的結果較穩健。
2.5 發表偏倚檢驗
性別、年齡這兩個影響因素的納入文獻≥10篇，分別繪制漏斗圖可見對稱性較好，表明存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究結果顯示，在患者一般因素中，性別、年齡、疾病嚴重程度、低蛋白血癥和ICU住院天數是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。① 結果表明，危重癥患者腸內營養FI在男性患者中更易發生。這可能與男性相比于女性每日所需腸內營養液總量更多有關，而腸內營養總量越多越易誘發腸內營養FI。② 年齡這一影響因素，盡管在本研究中顯示有統計學意義，但其差異微小，且排除權重較大的研究（Heyland等[10]或Arunachala等[15]）后，研究結果異質性變小。故年齡對危重癥患者腸內營養FI的影響效果還需納入更多高質量、大樣本研究予以證實。③ 患者ICU住院天數和疾病嚴重程度是腸內營養FI的影響因素。患者在ICU住院時間越長，一定程度上提示患者病情越危重。危重癥患者在疾病急性期易產生應激反應，造成神經體液改變，從而導致胃腸黏膜缺血而影響胃腸道功能，故易誘發FI，且這一結論與既往研究結果[2,25]一致。④ 低白蛋白血癥是危重癥患者腸內營養FI的影響因素，這可能與機體蛋白質輸送不足時，會加快自身分解代謝，誘發胃腸道黏膜水腫加重，從而導致胃腸道吸收障礙有關[26]。
Meta分析結果顯示，在營養相關因素中，幽門后喂養是危重癥患者腸內營養FI的保護因素。國外一項系統評價[27]顯示，幽門后喂養相比于胃腸營養并發癥發生率更低，患者具有更好的臨床結局，與本研究結果一致。研究表明，對于行機械通氣的危重癥患者，呼氣末正壓通氣會導致患者胸腔內壓力增加，進一步引起回心血量與心輸出量減少，使腸系膜動脈供血不足而影響腸道功能[28]。故患者機械通氣的時間越長，發生腸內營養FI的風險越高，與本研究結論一致。
在治療藥物的使用方面，促胃腸動力藥、鎮靜藥物、血管活性藥物和抗生素類藥物的使用都是危重癥患者腸內營養FI的影響因素。① 促胃腸動力藥物是危重癥患者腹瀉的原因之一，故指南[1]指出，對腸內營養患者，除非存在高誤吸風險，否則應避免常規預防性使用促胃腸動力藥。② 胃腸動力障礙是機體發生腸內營養FI的主要機制之一[29]。而鎮靜類藥物的使用可引起患者胃腸動力障礙，腸蠕動減慢，從而導致FI的發生[30]。③ 血管活性藥物的使用可導致患者血流動力學發生改變，從而引起腸黏膜供血和供氧不足，進而造成危重癥患者發生腸內營養FI[31]。④ 大量研究表明[11,26,32]，接受抗生素治療，特別是廣譜抗生素治療的患者，腸道微生物菌群易發生改變，致使營養吸收不良，從而導致腸內營養FI的發生，與本研究結論一致。
根據本研究結果對臨床實踐過程提出以下建議：① 醫務人員在予以患者腸內營養時，應重點關注高齡、男性患者，動態評估患者腸內營養耐受性，以便早期預防FI的發生。② 對于入ICU時存在低蛋白血癥的患者，醫務人員應定期篩查患者白蛋白濃度，對于白蛋白水平持續偏低或動態下降的患者，應予以患者適當補充蛋白類藥物，警惕FI的發生。③ 對于行機械通氣，特別是高呼氣末正壓的患者，醫務人員每日評估患者脫機指征，盡可能縮短患者機械通氣時間是臨床預防腸內營養FI的主要措施。④ 對使用促胃腸動力藥物、血管活性藥物、或需要鎮靜鎮痛的患者，應常規評估此類藥物使用的必要性，在患者生命體征平穩的情況下，酌情逐步減少用量，以保證腸內營養的有效實施。
既往雖已有國內研究對腸內營養FI的影響因素進行了Meta分析[6,33]，但研究設計存在以下局限性：① 僅納入了近十年的相關文獻[33]，且研究樣本量不大，質量一般，故研究結果的代表性仍有待考證；② 由于缺乏確診FI的金標準，目前臨床上大多采用癥狀體征來判定患者是否發生了FI。然而現有的Meta分析僅挑選部分癥狀體征作為檢索詞進行檢索，大大增加了漏檢風險。另外一項國外的研究[3]僅在英文文獻中進行檢索，且對影響因素僅進行了定性分析，考慮到語言、地域和文化差異，其研究結果并不能直接應用于我國。因此，本研究在前人研究的基礎上，檢索了建庫至今的所有中、英文觀察性研究，且檢索詞全面概括了FI的癥狀體征，故結果具有一定代表性。
本研究的局限性：由于納入文獻均為觀察性研究，因此對影響因素的Meta分析結果應保持謹慎態度。部分影響因素如高腹內壓、高滲藥物腸內輸注等受數據呈現形式限制未能納入本次研究。因此，未來仍需更多高質量研究對結果進行驗證。
綜上所述，本研究結果顯示，性別、年齡、疾病嚴重程度、低蛋白血癥、ICU居住天數、幽門后喂養、機械通氣及機械通氣天數、促胃腸動力藥的使用、鎮靜藥物的使用、血管活性藥物的使用和抗生素類藥物的使用是危重癥患者腸內營養FI的影響因素，其中幽門后喂養為保護因素。臨床醫務人員應根據以上影響因素在患者入ICU時充分評估患者情況，制定針對性腸內營養方案，以降低腸內營養FI的發生率。
